FTLDスペクトラムにおける核内RNP複合体の機能変化に基づく核酸医療の開発

1）FTLDスペクトラム疾患におけるFUS/SFPQ関連RNP複合体profile変化の解明：これまでに神経細胞核内FUS/SFPQ複合体には家族性ALSの原因遺 伝子であるEWSR, MATR3など多くのRNPが含まれ、これらのALS関連RNA結合タンパク質もFUS、SFPQと同様にタウisoformを制御することを、剖検脳を用いた疾患横断的解析より、見出してきた。FUS/SFPQ関連RNP複合体の結合様式がFTLDスペクトラムでどのように変化しているか、剖検脳に加えて脊髄を用いた生化学的、免疫組織化学的解析からRNP profileを比較し、FUS、SFPQをはじめとしたRNPの変化が、脊髄の運動ニューロンレベルでも変化していることを明らかにした。FUSのin vitroにおける液液相分離の評価系を構築し、ALS関連変異体でphase separationに変化が起き、dropletを形成することを確認した。2）FTLDスペクトラムの病態基盤に共通のRNA代謝動態変化の解明：複合体に含まれるRNA結合タンパク質(RNP)の多くがタウisoformを制御するという知見は、FUS/SFPQ関連RNP複合体がタウ遺伝子MAPTを含む特定のRNA群に対して共通の様式を通じて制御を行っている可能性を示唆する。MAPTの選択的スプライシングに関与するRNPについて患者由来iPSC由来神経細胞を用いて、FUSとSFPQの微小局在の確認に着手した。 3）核酸医薬によるFTLDスペクトラム治療法の確立：上記までの病態メカニズム解析によって網羅的に同定したFUS/SFPQ関連RNP複合体のprofile（RNPの組み合わせ）変化、およびその標的RNA代謝変化をもとに、制御可能なoligonucleotideについてのスクリーニングに着手した。

1）FTLDスペクトラム疾患におけるFUS/SFPQ関連RNP複合体profile変化の解明：これまでに神経細胞核内FUS/SFPQ複合体には家族性ALSの原因遺 伝子であるEWSR, MATR3など多くのRNPが含まれ、これらのALS関連RNA結合タンパク質もFUS、SFPQと同様にタウisoformを制御することを、剖検脳を用いた疾患横断的解析より、見出してきた。FUS/SFPQ関連RNP複合体の結合様式がFTLDスペクトラムでどのように変化しているか、剖検脳に加えて脊髄を用いた生化学的、免疫組織化学的解析からRNP profileを比較し、FUS、SFPQをはじめとしたRNPの変化が、脊髄の運動ニューロンレベルでも変化していることを明らかにした。FUSのin vitroにおける液液相分離の評価系を構築し、ALS関連変異体でphase separationに変化が起き、dropletを形成することを確認した。2）FTLDスペクトラムの病態基盤に共通のRNA代謝動態変化の解明：複合体に含まれるRNA結合タンパク質(RNP)の多くがタウisoformを制御するという知見は、FUS/SFPQ関連RNP複合体がタウ遺伝子MAPTを含む特定のRNA群に対して共通の様式を通じて制御を行っている可能性を示唆する。MAPTの選択的スプライシングに関与するRNPについて患者由来iPSC由来神経細胞を用いて、FUSとSFPQの微小局在の確認に着手した。 3）核酸医薬によるFTLDスペクトラム治療法の確立：上記までの病態メカニズム解析によって網羅的に同定したFUS/SFPQ関連RNP複合体のprofile（RNPの組み合わせ）変化、およびその標的RNA代謝変化をもとに、制御可能なoligonucleotideについてのスクリーニングに着手した。