FTLDスペクトラムにおける核内RNP複合体の機能変化に基づく核酸医療の開発

基于核RNP复合物在FTLD谱中的功能变化开发核酸药物

• 批准号: 21H02838
• 负责人: 石垣 診祐
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Shiga University of Medical Science (2021, 2023)Nagoya University (2022)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02838/
• 关键词: 前頭側頭葉変性症; FTLDスペクトラム; RNA結合タンパク質; FUS; FTLD; ALS; SFPQ; PSP

1）FTLDスペクトラム疾患におけるFUS/SFPQ関連RNP複合体profile変化の解明：これまでに神経細胞核内FUS/SFPQ複合体には家族性ALSの原因遺 伝子であるEWSR, MATR3など多くのRNPが含まれ、これらのALS関連RNA結合タンパク質もFUS、SFPQと同様にタウisoformを制御することを、剖検脳を用いた疾患横断的解析より、見出してきた。FUS/SFPQ関連RNP複合体の結合様式がFTLDスペクトラムでどのように変化しているか、剖検脳に加えて脊髄を用いた生化学的、免疫組織化学的解析からRNP profileを比較し、FUS、SFPQをはじめとしたRNPの変化が、脊髄の運動ニューロンレベルでも変化していることを明らかにした。FUSのin vitroにおける液液相分離の評価系を構築し、ALS関連変異体でphase separationに変化が起き、dropletを形成することを確認した。2）FTLDスペクトラムの病態基盤に共通のRNA代謝動態変化の解明：複合体に含まれるRNA結合タンパク質(RNP)の多くがタウisoformを制御するという知見は、FUS/SFPQ関連RNP複合体がタウ遺伝子MAPTを含む特定のRNA群に対して共通の様式を通じて制御を行っている可能性を示唆する。MAPTの選択的スプライシングに関与するRNPについて患者由来iPSC由来神経細胞を用いて、FUSとSFPQの微小局在の確認に着手した。 3）核酸医薬によるFTLDスペクトラム治療法の確立：上記までの病態メカニズム解析によって網羅的に同定したFUS/SFPQ関連RNP複合体のprofile（RNPの組み合わせ）変化、およびその標的RNA代謝変化をもとに、制御可能なoligonucleotideについてのスクリーニングに着手した。

1) FTLD virus infection, disease disorder, FUS/SFPQ infection, profile transformation of profile complex, explanation of FUS/SFPQ complex in nucleus, familial ALS, cause of EWSR. The MATR3 multiplex RNP contains the information, the ALS, the RNA, the FUS, the SFPQ, the same isoform, the control of the disease, and the analysis of the disease cross section. The combination of FUS/SFPQ and RNP replicates was used in the study of biochemistry, immunocytochemistry, and immunocytochemistry in the spinal cord. RNP profile, FUS, SFPQ, RNP, and spinal fluid were used in the analysis of the spinal cord. FUS, in vitro, phase separation, droplet, liquid-liquid separation, liquid-liquid separation and liquid-liquid separation. 2) it is explained that the FTLD complex contains the following information: the combination of RNA and isoform makes it possible to control the system, and the MAPT of the RNP complex contains the possibility of instigating the possibility of a specific RNA group. The patients who were selected by MAPT and RNP were selected by iPSC. The reason for this is that the cell phone is used, and the FUS SFPQ is used in the confirmation process. 3) the nucleic acid doctor

项目成果

Motor neuron TDP-43 proteinopathy in progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration

进行性核上性麻痹和皮质基底节变性中的运动神经元 TDP-43 蛋白病

• DOI: 10.1093/brain/awac091
• 发表时间: 2022
• 期刊: Brain
• 影响因子: 14.5
• 作者: Riku Yuichi;Iwasaki Yasushi;Ishigaki Shinsuke;Akagi Akio;Hasegawa Masato;Nishioka Kenya;Li Yuanzhe;Riku Miho;Ikeuchi Takeshi;Fujioka Yusuke;Miyahara Hiroaki;Sone Jun;Hattori Nobutaka;Yoshida Mari;Katsuno Masahisa;Sobue Gen
• 通讯作者: Sobue Gen

FTLDスペクトラムにおけるFUSのタウ制御機構の機能的側面から考えるFTLDの新たな疾患概念

从FTLD谱系中FUS tau蛋白控制机制的功能角度考虑FTLD的新疾病概念

• 发表时间: 2021
• 作者: Takeuchi T.;Maeta K.;Xin D.;Oe Y.;Takeda A.;Inoue M.;Nagano S.;Fujihara T.;Matsuda S.;Ishigaki S.;Sahashi K.;Minakawa E.N.;Mochizuki H.;Neya M.;Sobue G.;*Nagai Y.;石垣 診祐
• 通讯作者: 石垣 診祐

Aberrant FUS-SFPQ interactions in the neuronal nuclei in ALS and FTLD spectrum diseases, a possible pathogenesis.

ALS 和 FTLD 谱系疾病中神经元核中异常的 FUS-SFPQ 相互作用是一种可能的发病机制。

• 发表时间: 2021
• 作者: Ishigaki;S.;Sobue;G.
• 通讯作者: G.

FTLDスペクトラムにおけるFUSのタウ制御機構

FTLD 谱中 FUS 的 Tau 控制机制

• 发表时间: 2021
• 作者: Yajima H;Nobe R;Takayama M;Takakura N.;石垣 診祐
• 通讯作者: 石垣 診祐