Pathophysiology of cognitive dysfunction in schizophrenia focusing on the hypothesis of accelerated cerebral aging by CCL11

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本研究は精神疾患の1つである統合失調症の認知機能障害について、免疫に関わる分子であるケモカインCCL11が特異的に中枢神経系で細胞傷害作用をもたらし、認知機能を低下させるかどうかを検討する、臨床研究と動物研究、基礎研究からなるトランスレーショナル研究である。臨床研究については、統合失調症患者50名を対象に、採血によるCCL11濃度の測定、認知機能検査、精神症状評価、MRI撮像による全脳のミエリン鞘の信号強度を測定し、媒介分分析によってCCL11濃度の増加がミエリン鞘信号強度の低下を介して、認知機能検査成績低下を有意に予測するかを検討する。2022年度の成果について、患者に精神症状の評価、認知機能検査の施行について長時間の面談が必要であり、新型コロナ禍による感染症対策の必要性から研究体制を整えるのみであった。動物研究については、各種統合失調症のモデル動物でCCL11濃度が増大するかどうか、動物における認知機能に対応する行動評価課題での成績低下が見られるかどうかを検討する。2022年度は、メタンフェタミンを用いた統合失調症のモデル動物（覚せい剤モデル）について、短期投与、長期投与においてもCCL11濃度の上昇は確認されなかった。その後に行ったフェンサイクリジンを投与したNMDA受容体低機能仮説に基づく統合失調症のモデルにおいてもCCL11濃度の上昇が見られなかった。他方で、ポジティブコントトールとしてLPS（感染症を引き起こすグラム陰性菌）投与モデルでは、CCL11濃度の上昇が見られたことから、統合失調患者でCCL11濃度が増大する臨床的知見に反して、統合失調症のモデル動物では、検討したどのモデル動物でもCCL11増加が見られなかった。患者では、神経伝達機能異常とは異なって、CCL11増加に寄与する病態の存在を示唆した。