Induction of Immune tolerance in the intestine depending on metabolic checkpoint

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本研究は、従来のGVHD研究がドナーT細胞の活性化からサイトカインや細胞障害性T細胞による組織障害という視点と全く異なり、GVHD標的細胞のミトコンドリア機能不全、特にTCA回路と電子伝達系をつなぐ免疫チェックポイントとも考えられるミトコンドリア複合体II（MCII）が組織恒常性を破綻させるという点からとらえたGVHD病態です。また、本視点による研究はなぜGVHDにおいて腸管という臓器が免疫による攻撃を受けやすいのかという、疾患の臓器特異性を明らかにする起点になるとも考えられ、未だ未解明であった腸管GVHDの原因と考えられる、同種移植後に発生する腸上皮細胞のミトコンドリア特異的障害が発症する影響及び機序を細菌学、代謝エネルギー学と免疫学を統合した「免疫反応への組織脆弱性」の観点から解明し、従来の免疫抑制療法と異なる組織寛容性をもたらす治療方法を確立することを目的としています。本年度下記内容を行なっております。I）ミトコンドリア複合体IIの形態学的量的検討：GVHD障害組織（特に超感情日）におけるミトコンドリアを電子顕微鏡解析したところ、クリステの形態異常を認めWB法では複合体IIの特異的減少を認めた。II）薬理学的ミトコンドリア複合体II阻害の検討；複合体II阻害によるGVHDの悪化と病理学的GVHDの増悪を認めた。III）遺伝的ミトコンドリア複合体II阻害の検討：組織特異的ミトコンドリア複合体II欠損マウスの作成時時間がかかっており、代替案の使用も検討している。