ミトコンドリア分解制御機構の解明と心不全創薬への応用

线粒体降解控制机制的阐明及其在心力衰竭药物发现中的应用

• 批准号: 21H02913
• 负责人: 大津 欣也
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02913/
• 关键词: 心不全; ミトコンドリア; 心筋炎症

本研究では、(I) 心不全発症進展においてマイトファジーは保護的役割を有する、(II) ミトコンドリアDNAのメチル化によって制御される炎症惹起もしくは転写調節が心不全病態に影響を与える、(III) DNaseIIによるミトコンドリアDNA分解促進が心不全抑制効果を発揮する、という仮説を検証することを中心として研究を進めている。(I) Bcl2L13全身ノックアウトマウスの心臓圧負荷モデルの表現型について、生化学的、組織学的、顕微鏡的など、詳細な解析を行った。また、Bcl2L13の強制発現もしくはsiRNAによるノックダウンを施した細胞を用いて、in vivoで検出された表現型の原因となるメカニズムについて解析を進めている。(II) 野生型マウスを用いた心臓圧負荷モデルにおけるリモデリング中のミトコンドリアDNAメチル化の変化を検出することが可能であった。この変化の原因を検索するため、ミトコンドリア局在性DNMT1ノックアウトマウスおよびその他の遺伝子改変マウスを用いて心臓圧負荷モデルを作製し、検討を始めている。(III) anti-microRNAを発現するAAVを複数作製し、DNaseIIの発現抑制を何度も試みたが、十分な効果を得ることが困難であることが明らかとなった。そこで、近年、発現抑制の方法として用いられ始めているanti-microRNA oligoを用いて研究を継続することとした。

This study is intended to advance central research into (I) the development of protective mechanisms for cardiac insufficiency,(II) the regulation of inflammatory mechanisms for cardiac insufficiency,(III) the development of protective mechanisms for cardiac insufficiency, and (III) the promotion of cardiac insufficiency by DNA fragmentation. (I)Bcl-2L-13 is a systemic, biochemical, histological, microscopic, and detailed analysis of cardiac stress. The expression of Bcl-2L-13 was detected by siRNA in vivo, and the phenotype was analyzed. (II)The wild type has the ability to detect and detect DNA damage. The cause of this change is discussed in detail below. (III)Anti-microRNA expression is complex, DNase II expression is inhibited, and the results are difficult to obtain. In recent years, anti-microRNA oligo research has been conducted in the field of discovery and inhibition.

项目成果

King's College London(英国)

伦敦国王学院（英国）

King's College London/Imperial College London(英国)

伦敦国王学院/伦敦帝国学院（英国）

Indiana University School of Medicine(米国)

印第安纳大学医学院（美国）

心臓炎症と細胞内分解システム

心脏炎症和细胞内降解系统

• 发表时间: 2022
• 作者: Ohyagi Masaki;Nagata Tetsuya;Ihara Kensuke;Yoshida-Tanaka Kie;Nishi Rieko;Miyata Haruka;Abe Aya;Mabuchi Yo;Akazawa Chihiro;Yokota Takanori;大津 欣也
• 通讯作者: 大津 欣也