ミトコンドリア分解制御機構の解明と心不全創薬への応用

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本研究では、(I) 心不全発症進展においてマイトファジーは保護的役割を有する、(II) ミトコンドリアDNAのメチル化によって制御される炎症惹起もしくは転写調節が心不全病態に影響を与える、(III) DNaseIIによるミトコンドリアDNA分解促進が心不全抑制効果を発揮する、という仮説を検証することを中心として研究を進めている。(I) Bcl2L13全身ノックアウトマウスの心臓圧負荷モデルの表現型について、生化学的、組織学的、顕微鏡的など、詳細な解析を行った。また、Bcl2L13の強制発現もしくはsiRNAによるノックダウンを施した細胞を用いて、in vivoで検出された表現型の原因となるメカニズムについて解析を進めている。(II) 野生型マウスを用いた心臓圧負荷モデルにおけるリモデリング中のミトコンドリアDNAメチル化の変化を検出することが可能であった。この変化の原因を検索するため、ミトコンドリア局在性DNMT1ノックアウトマウスおよびその他の遺伝子改変マウスを用いて心臓圧負荷モデルを作製し、検討を始めている。(III) anti-microRNAを発現するAAVを複数作製し、DNaseIIの発現抑制を何度も試みたが、十分な効果を得ることが困難であることが明らかとなった。そこで、近年、発現抑制の方法として用いられ始めているanti-microRNA oligoを用いて研究を継続することとした。