COPDにおける新規２型肺胞上皮細胞サブグループを介した病態解明

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II型肺胞上皮細胞（AT2）は、組織幹細胞であり、その機能的異常が慢性閉塞性肺疾患（COPD）や特発性肺線維症(IPF)で報告されているが、機能的多様性の詳細を含め病態における実際の役割は明らかでない。そこで我々はsingle-cell transcriptomic analysisを用いてCOPD肺を解析し、AT2形質の不均一性を検討した。その結果、AT2には自己複製しながらI型肺胞上皮細胞（AT1）に分化するという従来想定されてきたlineageとは別に、炎症性分子を高発現するAT2集団へ分化形質転換するtrajectoryが存在することをCOPD病態において見出した。これは炎症制御に関与する新規のAT2集団の同定となり、我々はinflammatory AT2 (iAT2)と命名した。本研究では、新規iAT2のCOPD病態進展における役割と機能的解析を目的として解析を行なった。我々は、ヒト肺組織からマトリゲル内での肺オルガノイド作成の実験系をすでに確立している。iAT2は、COPD肺組織においてPD-L1陽性を指標とすると約1%程度の集団であることが確認された。末梢肺からcollagenese処理後細胞を単離し、FACSにてEpCAM+/HTII-280+(AT2特異的マーカー)の細胞集団からiAT2の細胞集団をソートし、オルガノイド培養に用いて検討を行なっている。AT2の形質維持や分化細胞のtrajectoryを評価するために、肺オルガノイドのsingle-cell transcriptomic analysisを行い、iAT2オルガノイド培養における多分化能の評価を行う。iAT2由来肺オルガノイドが培養中で分泌する炎症性サイトカイン/ケモカインを測定し、阻害薬などにより炎症性フェノタイプを制御できるかの検討を合わせて行い、iAT2の病態における関与機序を明らかにする。