加齢に着目した皮膚の免疫自己寛容破綻機序の解明

以衰老为中心阐明皮肤免疫自我耐受的破坏机制

• 批准号: 21H02938
• 负责人: 氏家 英之
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02938/
• 关键词: 免疫寛容; 加齢; 類天疱瘡; 水疱症; 制御性T細胞; Age-associated B cell; DPP-4阻害薬; 免疫チェックポイント阻害薬; 水疱性類天疱瘡

免疫系の老化、すなわち免疫老化によって自己免疫疾患のリスクが増加することが知られているが、詳細な機序の大部分は不明である。水疱性類天疱瘡（BP）は表皮基底膜部に存在するBP180やBP230に対する自己抗体によって生じる自己免疫性水疱症で、高齢者に好発する。我々は最近、一部の高齢マウスは表皮基底膜部に対する自己抗体を自然産生していることを発見した。本研究の目的は、BPをモデル疾患として“加齢に伴う免疫自己寛容の破綻機序を解明する”ことである。本年度は、若年マウスや高齢マウスの表皮基底膜部に沈着するIgM自己抗体の反応強度の数値化を行った。若年マウスに比べ高齢マウスでは有意に反応強度が高かった。高齢マウスが産生する抗基底膜部自己抗体の標的抗原を同定するため、COL7のウエスタンブロットを行ったが、若年マウスや陰性コントロールでも反応が見られてしまい、はっきりとした結果が得られなかった。そこで、皮膚に沈着するIgM自己抗体とBP180あるいはCOL7を二重染色し調解像度顕微鏡で確認したところ、IgM自己抗体は主にCOL7と共局在していることが明らかとなった。薬剤投与により高齢マウスに病原性自己抗体を誘導できるかどうかを、近年BPの発症誘因として注目されているDPP-4阻害薬と抗PD-1抗体に着目して検討した。高齢マウスにDPP-4阻害薬(n=7)と抗PD-1抗体(n=5)を薬剤を4か月間投与したが、コントロールマウスと比較して明らかな自己抗体の誘導は見られなかった。

众所周知，免疫系统衰老，即免疫老化会增加自身免疫性疾病的风险，但大多数详细机制尚不清楚。大胆的刺激性（BP）是一种自身免疫性牛bullopathy，是由对BP180的自身抗体引起的，在表皮的地下膜中发现的BP230，通常在老年人中看到。我们最近发现，一些老鼠自然会针对表皮基底膜产生自身抗体。这项研究的目的是“阐明使用BP作为模型疾病的与年龄相关的免疫自动耐受性失败的机理”。今年，我们量化了沉积在年轻小鼠和老年小鼠表皮基底膜中的IgM自身抗体反应的强度。老年小鼠的反应强度明显高于年轻小鼠。进行了Col7的蛋白质印迹，以鉴定老鼠产生的抗体膜自身抗体的靶抗原，但在幼鼠和阴性对照中也观察到了反应，没有获得明确的结果。因此，沉积在皮肤中的IgM自身抗体用BP180或COL7染色，并使用分辨率显微镜检查，并揭示IGM自身抗体主要与COL7共定位。我们研究了药物给药是否可以诱导老年小鼠的致病自身抗体，重点是DPP-4抑制剂和抗PD-1抗体，这些抗体最近引起了作为BP触发的注意力。用DPP-4抑制剂（n = 7）和抗PD-1抗体（n = 5）给予老年小鼠4个月，但与对照小鼠相比未观察到明显的自身抗体诱导。

项目成果

Aged mice produce IgM autoantibodies against the basement membrane zone

老年小鼠产生针对基底膜区的 IgM 自身抗体

• 发表时间: 2023
• 作者: Chihiro Shiiya;Ken Muramatsu;Norihiro Yoshimoto;Sho Katayama;Takuya Kawamura;Shoko Mai;Yosuke Mai;Hiroyuki Kitahata;Ken Natsuga;Hiroaki Iwata;Kentaro Izumi;Hideyuki Ujiie
• 通讯作者: Hideyuki Ujiie

Type XVII collagen-specific CD4+ T cell clones induce the phenotype of bullous pemphigoid in mice by producing Th2 cytokines

XVII 型胶原蛋白特异性 CD4 T 细胞克隆通过产生 Th2 细胞因子诱导小鼠大疱性类天疱疮表型

• 发表时间: 2022
• 作者: Norihiro Yoshimoto;Ken Muramatsu;Takamasa Ito;Zheng Miao;Ken Natsuga;Wataru Nishie;Hiroaki Iwata;Yoshinori Hasegawa;Hiroshi Shimizu;Hideyuki Ujiie
• 通讯作者: Hideyuki Ujiie

Conformational epitope mapping of autoantibodies against BP180 in dipeptidyl peptidase-4 inhibitors-associated bullous pemphigoid

二肽基肽酶 4 抑制剂相关大疱性类天疱疮中抗 BP180 自身抗体的构象表位图谱

• 发表时间: 2023
• 作者: Shoko Mai;Kentaro Izumi;Yosuke Mai;Ken Natsuga;Wataru Nishie;and Hideyuki Ujiie
• 通讯作者: and Hideyuki Ujiie

口腔粘膜疾患の診断と治療～粘膜類天疱瘡を中心に～

口腔粘膜疾病诊治-聚焦粘膜类天疱疮-

• 发表时间: 2022
• 作者: 原悠;安藤 史顕;内田信一;肥後修一朗;Makita N.;氏家 英之
• 通讯作者: 氏家 英之

Basophil activation and low levels of circulating basophils correlate with clinical severity in bullous pemphigoid

嗜碱性粒细胞活化和循环嗜碱性粒细胞水平低与大疱性类天疱疮的临床严重程度相关

• 发表时间: 2023
• 作者: Takuya Kawamura;Kentaro Izumi;Haruhisa Watanabe;Yosuke Mai;Shoko Mai;Sho Katayama;Norihiro Yoshimoto;Inkin Ujiie;Hideyuki Ujiie
• 通讯作者: Hideyuki Ujiie