Development of a comprehensive spatio-temporal understanding of the pathogenesis and progression of chronic kidney disease and the development of therapeutic strategies

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腎臓病が腎内微小血行動態変化と非血行動態変化（炎症、線維化）により発症し、進展することが判明している。血行動態・非血行動態変化には相互連関が存在し、内皮障害はこの連関において中核的な役割を果たすと考えるに至った。連関機序の時空間的な包括的理解の深化をめざし、腎臓病の有効な治療法開発につなげることを目標とする。内皮障害はROS/NO不均衡を特徴とする。これを起点として、糸球体、尿細管間質領域ともに、内皮/上皮病態連関が形成され、Keap-1/Nrf-2経路（酸化ストレス応答機序）、NLRP3-inlammasome経路（慢性炎症）、Wnt/β-catenin経路（線維化）経路を介して、微小血行動態変化、慢性炎症、線維化が輻輳して病態が形成され進行する。内皮障害がいかなる機序で、腎障害の2大基盤病態である血行動態変化と非血行動態変化（炎症、線維化）を惹起し、CKD発症と重症化に関与するのかを解明することを目的とする。1)TRPC5/6を介したCaイオン動態がGFR調節に関与することを発見した。Keap-1/Nrf-2経路は抗酸化作用を介して、TRPCチャネルを制御し、上皮/メサンジウムのCa濃度変化を介して濾過面積、GFR調節に関与することを解明した。2）内皮/上皮病態連関の分子機序解明①正常内皮機能(eNOS/NO/sGC/PKG経路)はNLRP3-inlammasome経路（慢性炎症）を負に制御していることを明らかにした。②内皮機能障害によりこのブレーキが解除され、ROS/NO不均衡がメディエーターとして働き、炎症が惹起・増幅される（内皮/上皮病態連関）。③糸球体障害（ポドサイト障害）、尿細管間質障害の両者に内皮/上皮病態連関が関係することを明らかにする。　内皮障害、ROS/NO不均衡、内皮/上皮病態連関の改善を介した治療戦略の構築へとつなげたい。