Functional analysis of sex hormones regulating cancer heterogeneity and microenvironment through respiratory supercomplexes

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がん細胞は盛んに増殖・活動するために必要なエネルギー・核酸等を供給するため、正常細胞とは異なる特徴的な代謝変化（解糖系やグルタミン酸代謝の亢進）を有する。このような代謝の変容は増殖、転移、薬剤耐性などのがんの異なる個別の特性(多様性)ならびに腫瘍内での不均一性に関わる要因であり、患者予後にも関わることが想定される。このような観点を踏まえ、がんの病態を代謝の視点から分子メカニズムのレベルで理解することは、診断・治療法の開発の上で極めて重要であると考えられる。また、がん細胞周囲の間質細胞などからなるがん微小環境も腫瘍制御に関与しており、これら両者におけるメカニズムの解明ががんの本態解明に必要である。我々はエストロゲン応答遺伝子COX7RPがミトコンドリア呼吸鎖超複合体の形成促進因子であることを発見し、がん細胞の生存に有利な代謝変容とエネルギー産生の亢進をもたらすことを見出している。また、COX7RP遺伝子改変マウスの解析により、脂肪細胞や骨格筋のエネルギー代謝における重要な生理機能を解明している。これらのことから、ミトコンドリア呼吸鎖超複合体はがん細胞と微小環境の両者におけるクロストークを制御し、治療薬抵抗性や予後に関わることが想定される。本研究では、ミトコンドリア呼吸鎖超複合体というこれまでにない新しい視点からアプローチし、腫瘍病態メカニズムの解明と、治療・診断への応用を目指している。さらに、腫瘍細胞と微小環境の相互作用・ネットワークを担う細胞内・外シグナル分子について、特に、細胞増殖因子、サイトカイン、ホルモン、内分泌因子、神経伝達因子、免疫制御因子に着目し、ミトコンドリアATP合成、ROS産生、酸素消費の測定と、呼吸鎖超複合体の形成への影響を解析する。