Analysis of the pathogenesis of tacrolimus nephropathy by integrating drug distribution kinetics in renal tissue and metabolomic analysis

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【臨床腎生検検体での検討】当院において腎移植後に移植腎生検を行ったサンプル94検体について、タクロリムス（TAC）慢性腎症（Banff分類aahスコア）について、TAC投与状況（ドナー腎提供時年齢、TAC投与年数、TAC血中濃度）との関係を多変量解析にて解析した。その結果、ドナー年齢、TAC血中濃度（トラフ値）、TAC24時間血中濃度曲線下面積（AUC）はaahと明らかな関係は認められず、TAC内服期間（＝移植後年数）が有意に関係していた。また、腎組織内のTAC濃度についてはTAC血中濃度に並行して推移することが確認されたが、組織内濃度もまたTAC腎症発症に明らかな影響は認めなかった。したがって、腎移植臨床で使用される血中濃度においてはTAC血中・組織中濃度ではなく慢性的な暴露がTAC腎症発症に影響を与えていることが強く示唆された。【動物モデルでの検討】7週齢マウスに0.01%低Na食を経口摂取させながら1mg/kg/dayのTACを28日間皮下投与した。全身麻酔下に腎組織を採取し、病理学的な評価を行った。その結果、TAC投与群は対照群と比べて明らかに線維化領域が増加しており、TACによる慢性障害が生じていることが確認された。また、同様の処置を行った腎組織をキャピラリー電気泳動（CE）とフーリエ変換型質量分析計（FTMS）を組み合わせたCE-FTMSシステムにより腎組織の代謝物解析を行った。代謝物は545種の代謝物（カチオン305種、アニオン240種）が検出された。対照群と比較し61種類の代謝物にて有意差が見られた。そのうち、ミトコンドリアに関連する代謝物がTAC投与群で有意に低下しており、とくにミトコンドリアでのカルニチン代謝障害が示唆される結果であった。