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無機ヒ素暴露によるNrf2活性化の低下が引き起こす認知機能障害の解明

阐明无机砷暴露导致 Nrf2 激活减少引起的认知功能障碍

基本信息

批准号：
21H03185
负责人：
高田礼子
金额：
$ 11.07万
依托单位：
St. Marianna University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

飲料水からの高濃度無機ヒ素（iAs）暴露者（推計1億人以上）において小児の認知能力の障害や成人の認知機能障害が懸念され、欧州食品安全機構では米に蓄積されたiAs暴露による乳幼児や小児における認知能力の障害の予防対策として、米及び加工品の摂取の法規制が準備されている。しかし、iAs暴露と認知機能障害に関する実験的検証は技術的に困難な問題が山積している。我々はヒトや動物のblood brain barrier (BBB)を模範したrat in vitro-BBB modelを用い、ヒ素暴露とBBBのタイトジャンクション（TJ）傷害の関係について解明を試みた。研究対象のヒ素は、急性や慢性ヒ素中毒の原因ヒ素である3価iAs(iAs(III))とその代謝物であるmonomethylarsonous acid (MMA(III))とした。rat in vitro- BBB model にiAs(III)やMMA(III)を暴露した結果、iAs(III)やMMA(III)はBBB内においてメチル化や酸化反応を受け、24時間目までに代謝された割合はiAs(III)が15％、MMA(III)が65％で、この代謝は減毒の作用と推測した。しかし、未変換のMMA(III)（35％）はiAs(III)より強いBBBのTJ傷害を発現し、改めてMMA(III)の強毒性が確認された。BBBのTJ傷害の評価はtransepithelial electrical resistance値やTJタンパクであるClaudin-5の測定が有効であった。一方、酸化ストレス制御タンパクであるNrf2やHO-1はTJ傷害の抑制に寄与する機序も確認された。本研究から、iAs暴露による小児の認知能力の障害や成人での認知機能障害におけるiAs(III)やMMA(III)のBBB内での代謝に関する研究の重要性を明らかにした。

Concerns about cognitive impairment in children and adults due to high concentrations of inorganic hormones (iAs) in beverages and water (estimated to be more than 100 million people), European food safety authorities are preparing regulatory measures for the accumulation of iAs exposure in infants and children. There are many problems related to iAs exposure and cognitive impairment, such as technical difficulties. We try to understand the relationship between BBB exposure and TJ injury by modeling rat in vitro-BBB model. To investigate the causes of acute and chronic serotonin poisoning. To investigate the metabolites of serotonin (MMA (III)). Rat in vitro-BBB model: iAs(III) and MMA(III) were exposed, iAs(III) and MMA(III) were metabolized in BBB, iAs(III) and MMA(III) were metabolized in BBB, iAs(III) and MMA(III) were 15% and 65% respectively, respectively. MMA(III)(35%) was found to be highly toxic to iAs(III) and BBB. BBB's TJ damage evaluation is based on TJ's transient electrical resistance value. The mechanism of TJ injury inhibition was confirmed by NRF2 and HO-1. This study highlights the importance of studying the relationship between iAs(III) and MMA(III) metabolism in BBB and cognitive impairment in children and adults exposed to iAs.