無機ヒ素暴露によるNrf2活性化の低下が引き起こす認知機能障害の解明

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飲料水からの高濃度無機ヒ素（iAs）暴露者（推計1億人以上）において小児の認知能力の障害や成人の認知機能障害が懸念され、欧州食品安全機構では米に蓄積されたiAs暴露による乳幼児や小児における認知能力の障害の予防対策として、米及び加工品の摂取の法規制が準備されている。しかし、iAs暴露と認知機能障害に関する実験的検証は技術的に困難な問題が山積している。我々はヒトや動物のblood brain barrier (BBB)を模範したrat in vitro-BBB modelを用い、ヒ素暴露とBBBのタイトジャンクション（TJ）傷害の関係について解明を試みた。研究対象のヒ素は、急性や慢性ヒ素中毒の原因ヒ素である3価iAs(iAs(III))とその代謝物であるmonomethylarsonous acid (MMA(III))とした。rat in vitro- BBB model にiAs(III)やMMA(III)を暴露した結果、iAs(III)やMMA(III)はBBB内においてメチル化や酸化反応を受け、24時間目までに代謝された割合はiAs(III)が15％、MMA(III)が65％で、この代謝は減毒の作用と推測した。しかし、未変換のMMA(III)（35％）はiAs(III)より強いBBBのTJ傷害を発現し、改めてMMA(III)の強毒性が確認された。BBBのTJ傷害の評価はtransepithelial electrical resistance値やTJタンパクであるClaudin-5の測定が有効であった。一方、酸化ストレス制御タンパクであるNrf2やHO-1はTJ傷害の抑制に寄与する機序も確認された。本研究から、iAs暴露による小児の認知能力の障害や成人での認知機能障害におけるiAs(III)やMMA(III)のBBB内での代謝に関する研究の重要性を明らかにした。