Elucidation of the pathogenic mechanism of cardiovascular events in progressive fatty liver disease focusing on sympathetic nerve activation

以交感神经激活为重点阐明进行性脂肪肝心血管事件的致病机制

• 批准号: 21H03214
• 负责人: 劉 金耀
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: Yamaguchi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H03214/
• 关键词: アルコール; 進行性脂肪肝疾患; 心血管イベント; 交感神経活性化

【研究の内容】1.遺伝子組み換えマウスを繁殖し、非過剰飲酒と低炭水化物・高タンパク質（LCHP）食により進行性脂肪肝疾患と心血管イベントの合併発症の複合病態モデルを追加作製した。2.1のマウスの心筋組織を用いて、線維染色・免疫染色およびPCRにて、心筋線維組織の定量、炎症反応を指すCD68・TNFα・MCP-1と線維形成を指すcollagen 1a1の遺伝子発現量を調べた。3．1のマウスの肝臓組織を用いて、TH (交感神経活性化因子)/CD34/Lyve1(類洞内皮細胞マーカー)、TH/VEGF/CD31(内皮細胞マーカー)/の多重蛍光免疫染色およびPCRを行い、交感神経活性化を介する肝臓内皮細胞および類洞内皮細胞の病態化を検証した。4．成果は第57回日本アルコール・アディクション医学会学術総会に公表し、優秀演題賞に選出された。5．1のマウスにマイクロポンプで交感神経遮断薬carvedilolを3週間持続投与した後に致死的不整脈誘発試験を行った。【研究の意義】進行性脂肪肝疾患と心血管イベントの合併発症複合病態モデルを樹立するとともに交感神経活性化へ着目し、心臓と肝臓交感神経活性化、肝臓クッパー細胞と星細胞および肝臓類洞細胞の病態化、心血管イベント発症を促進する炎症性サイトカインの発現亢進を定量的に評価することを通じ、法医解剖実務に脂肪肝しか見当たらない死因不詳の症例の死因究明につながる。【研究の重要性】非過剰飲酒とLCHP食により進行性脂肪肝疾患と心血管イベントの合併発症複合病態マウスモデルを樹立した研究成果は、進行性脂肪肝疾患および心血管イベントの合併発症と死因との因果関係の解明とともに突然死診断マーカーや新規治療薬の開発に重要である。

[Contents of the study] 1. Additional control of complex diseases such as progressive fatty liver disease, cardiovascular disease, and complications of low carbon hydrate (LCHP) diet 2.1 The expression of CD68, TNFα, MCP-1, collagen 1a1 and protein in the myocardium was measured by PCR, immunostaining, quantitative analysis of the myocardium, and expression of CD68, TNFα, MCP-1 and collagen 1a1. 3.1. Detection of liver endothelial cells and pathologies of cavity-like endothelial cells mediated by TH (sympathetic activation factor)/CD34/Lyve1 (cavity-like endothelial cells), TH/VEGF/CD31 (endothelial cells)/multiplex immunostaining and PCR. 4. The results of the 57th Japan Medical Association Academic Conference were selected for public performance and excellent performance awards. 5.1 The sympathetic neurotransmitter carvedilol was administered continuously for 3 weeks and the lethal unregulated pulse induction test was performed afterwards. [Significance of the study] Quantitative evaluation of the pathogenesis of progressive fatty liver disease, cardiovascular disease, complex disease, sympathetic neurogenesis, cardiovascular disease, hepatic sympathetic neurogenesis, hepatic stellate cells, hepatic cavernous cells, cardiovascular disease, and inflammatory disease. Forensic autopsy of fatty liver is performed when the cause of death is unknown. [Importance of the study] Non-excessive alcohol consumption and LCHP diet are important for the development of progressive fatty liver disease and cardiovascular complications and causes of death.

项目成果

Chronic ethanol consumption plus dietary atherogenic diet intake created metabolic steatohepatitis with advanced liver fibrosis in apolipoprotein E/low-density lipoprotein receptor double-knockout mice

慢性乙醇消耗加上膳食动脉粥样硬化饮食摄入在载脂蛋白E/低密度脂蛋白受体双敲除小鼠中造成代谢性脂肪肝炎并伴有晚期肝纤维化

• 发表时间: 2022
• 作者: Hayashi Katsuma;Fujimoto Marie;Nishiura Hiroshi;LIU JINYAO（劉金耀）
• 通讯作者: LIU JINYAO（劉金耀）

進行性脂肪肝疾患および心血管イベントの合併発症と死因との因果関係：マウスを用いた基礎研究

进行性脂肪肝、心血管事件并发症和死亡原因之间的因果关系：使用小鼠进行的基础研究

• 发表时间: 2022
• 作者: Hatsune Nakao;Akira Minami;Kanako Ogino;Kosei Fujita;Yoshio Hirabayashi;Yuuki Kurebayashi;Tadanobu Takahashi;Hideyuki Takeuchi;劉金耀
• 通讯作者: 劉金耀

飲酒と低炭水化物・高蛋白質食の併用が脂肪性肝炎と肝線維症の発症に及ぼす影響

联合饮酒和低碳水化合物/高蛋白饮食对脂肪性肝炎和肝纤维化发展的影响

• 发表时间: 2021
• 作者: Sonoda A;Kakizaki E;Shinkawa N;Matsuda H;Yukawa N;劉金耀
• 通讯作者: 劉金耀

A mouse model for metabolic-associated steatohepatitis with advanced liver fibrosis and cardiac dysfunction

伴有晚期肝纤维化和心功能障碍的代谢相关脂肪性肝炎小鼠模型

• 发表时间: 2022
• 作者: Tadanobu Takahashi;Yuuki Kurebayashi;Tadamune Otsubo;Kiyoshi Ikeda;Akira Minami;Hideyuki Takeuchi;LIU JINYAO（劉金耀）
• 通讯作者: LIU JINYAO（劉金耀）

非過剰飲酒と並行した低炭水化物・高蛋白質食に起因する脂肪性肝炎性肝線維症と心イベントの合併発症

低碳水化合物、高蛋白饮食结合非过量饮酒引起的脂肪性肝炎、肝纤维化和心脏事件的并发症

• 发表时间: 2021
• 作者: 小長谷皇文;高橋忠伸;紅林佑希;大坪忠宗;池田 潔;南 彰;竹内英之;劉金耀
• 通讯作者: 劉金耀