生体内リン代謝と老化を繋ぐ分子機序解明の研究基盤

リンは、生命活動を支える必須の元素であるが、多くの動物種の血清リン濃度と平均寿命が逆相関することから、リンと寿命を含めた老化との関連が注目されている。血清リン濃度は腸管で制御され、その中心を担うリン酸輸送担体Npt2b発現は加齢に伴い増加するが、その機序は不明である。近年、転写因子C/EBPbがNpt2b遺伝子発現を正に制御することや、C/EBPb mRNAから産生されるアイソフォームの比が、寿命や加齢性疾患発症に重要である可能性が示された。また、細胞内外の環境変化に起因する小胞体内の異常タンパク質の蓄積により生じる小胞体ストレスは、細胞内リン代謝や加齢性疾患発症に関わっている。本研究では、小胞体ストレスとC/EBPbアイソフォームに標的を絞り、若齢および高齢マウスを用いて老化を起因とする腸管リン吸収の制御機構の解明を目指す。2021年度は、若齢および高齢マウスに低リン食またはコントロール食を15週間与えた結果、腸管における小胞体ストレス応答の中でも細胞保護に働くシャペロンタンパク質BiPの発現量や細胞死誘導に働くCHOPの発現量に対する低リン食の影響は、若齢と高齢では異なることが分かった。C/EBPbのアイソフォーム比（LAP/LIP比）は、若齢マウスの低リン食群で最もLAP/LIP比が高いことを確認した。2022年度は、前年度のマウスと同じ条件の腎臓サンプルを用いて、以下の結果を得た。腎臓のリン酸輸送担体Npt2a/2c mRNA発現量は高齢よりも若齢マウスにおいて低リン食で大きく上昇した。腎臓のBiP発現量に関しては、若齢および高齢共に低リン食による変化はなかった。一方、CHOP発現量は、若齢マウスでは変化がなかったが、高齢マウスでは低リン食で減少した。さらに、C/EBPbのアイソフォーム比は、若齢マウスよりも高齢マウスで低リン食により上昇率が高くなることを確認した。

リンは、生命活動を支える必須の元素であるが、多くの動物種の血清リン濃度と平均寿命が逆相関することから、リンと寿命を含めた老化との関連が注目されている。血清リン濃度は腸管で制御され、その中心を担うリン酸輸送担体Npt2b発現は加齢に伴い増加するが、その機序は不明である。近年、転写因子C/EBPbがNpt2b遺伝子発現を正に制御することや、C/EBPb mRNAから産生されるアイソフォームの比が、寿命や加齢性疾患発症に重要である可能性が示された。また、細胞内外の環境変化に起因する小胞体内の異常タンパク質の蓄積により生じる小胞体ストレスは、細胞内リン代謝や加齢性疾患発症に関わっている。本研究では、小胞体ストレスとC/EBPbアイソフォームに標的を絞り、若齢および高齢マウスを用いて老化を起因とする腸管リン吸収の制御機構の解明を目指す。2021年度は、若齢および高齢マウスに低リン食またはコントロール食を15週間与えた結果、腸管における小胞体ストレス応答の中でも細胞保護に働くシャペロンタンパク質BiPの発現量や細胞死誘導に働くCHOPの発現量に対する低リン食の影響は、若齢と高齢では異なることが分かった。C/EBPbのアイソフォーム比（LAP/LIP比）は、若齢マウスの低リン食群で最もLAP/LIP比が高いことを確認した。2022年度は、前年度のマウスと同じ条件の腎臓サンプルを用いて、以下の結果を得た。腎臓のリン酸輸送担体Npt2a/2c mRNA発現量は高齢よりも若齢マウスにおいて低リン食で大きく上昇した。腎臓のBiP発現量に関しては、若齢および高齢共に低リン食による変化はなかった。一方、CHOP発現量は、若齢マウスでは変化がなかったが、高齢マウスでは低リン食で減少した。さらに、C/EBPbのアイソフォーム比は、若齢マウスよりも高齢マウスで低リン食により上昇率が高くなることを確認した。