脳内の軸索再伸長をターゲットとしたアルツハイマー病の根本的治療法の開発

本研究は、薬物diosgeninがアルツハイマー病モデル（5XFAD）マウスにおいて、脳内の萎縮した軸索を再伸長させるかどうかを検証し、脳で軸索が正しく再伸長するための新規分子メカニズムを解明することを目的としている。昨年度までの研究成果として、5XFADマウスにdiosgeninを投与すると、記憶形成に関わる海馬ー前頭前野において、軸索がつながるべき脳部位に再伸長することと、本現象に寄与する責任分子の1つとしてSPARCを明らかにした。また、脳での軸索再伸長が、記憶回復の直接的かつ十分な要因であることを機能学的に証明した。本年度は、diosgeninによる軸索再伸長に関わる別の候補タンパク質であるGalectin-1に着目し、軸索再伸長及び記憶回復に対する機能解析を行った。その結果、5XFADマウスの海馬神経細胞にGalectin-1を過剰発現すると、マウスの物体認知記憶及び空間認知記憶障害が回復し、海馬から前頭前野に向かう軸索の再伸長が促進された。また、Galectin-1が海馬神経細胞の成長円錐膜上で高発現することと、遊離型Secernin-1に誘引されるようにGalectin-1発現軸索が伸長することが示された。また、遊離型Secernin-1と成長円錐膜上のGalectin-1の共局在を蛍光免疫染色で、直接結合を共免疫沈降法でそれぞれ確認した。

本研究は、薬物diosgeninがアルツハイマー病モデル（5XFAD）マウスにおいて、脳内の萎縮した軸索を再伸長させるかどうかを検証し、脳で軸索が正しく再伸長するための新規分子メカニズムを解明することを目的としている。昨年度までの研究成果として、5XFADマウスにdiosgeninを投与すると、記憶形成に関わる海馬ー前頭前野において、軸索がつながるべき脳部位に再伸長することと、本現象に寄与する責任分子の1つとしてSPARCを明らかにした。また、脳での軸索再伸長が、記憶回復の直接的かつ十分な要因であることを機能学的に証明した。本年度は、diosgeninによる軸索再伸長に関わる別の候補タンパク質であるGalectin-1に着目し、軸索再伸長及び記憶回復に対する機能解析を行った。その結果、5XFADマウスの海馬神経細胞にGalectin-1を過剰発現すると、マウスの物体認知記憶及び空間認知記憶障害が回復し、海馬から前頭前野に向かう軸索の再伸長が促進された。また、Galectin-1が海馬神経細胞の成長円錐膜上で高発現することと、遊離型Secernin-1に誘引されるようにGalectin-1発現軸索が伸長することが示された。また、遊離型Secernin-1と成長円錐膜上のGalectin-1の共局在を蛍光免疫染色で、直接結合を共免疫沈降法でそれぞれ確認した。