FUS遺伝子変異を伴う筋萎縮性側索硬化症の軸索形態に注目した病態解明

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原因遺伝子変異が明らかとなっている家族性ALSは病態解明のために重要である。申請者はfused in sarcoma（FUS）が日本人の家族性ALSの原因遺伝子の2番目に多いことを見出し注目してきた。FUSはRNA結合能を介した軸索での物質輸送や局所翻訳を担っており、軸索病態に注目する上でFUSに注目することは重要である。そこで、FUSに変異を持つ家族性ALS患者よりiPS細胞を樹立し、病態解析を行い、ALS患者由来運動ニューロンにおいては軸索の分岐が増えているという新規細胞表現型を同定した。さらに、FUS変異を有する運動ニューロンで軸索の分岐が増える機序を解明するため、FUSがRNA代謝に関わることに注目し、軸索のRNAの変動を網羅的に解析した。軸索のみを回収するため、目視でも確認可能な軸索の束を作成できるマイクロ流体デバイスとRNAシーケンスを組み合わせて軸索のRNA変動を解析し、軸索形態異常に関連する因子としてFos-Bを同定した。Fos-Bを人工的に発現させると、健常なiPS細胞由来の運動ニューロンだけでなく、ゼブラフィッシュの運動ニューロン軸索も異常に分岐することから、生体内におけるFos-Bの機能の重要性も示した。またFos-Bの抑制により、FUS変異を有する運動ニューロン軸索の形態を改善できることを示し、新規治療標的としての可能性を見出し、論文として報告（EBioMedicine 2019）、また、国内外の学会で成果報告・研究発展について議論した（ISCCR , 日本神経科学大会, 日本神経学会学術集会）。