低栄養状態の癌細胞でみられるAMPK/ATMを介した放射線抵抗性獲得機構の解明

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がんの放射線治療時には、低酸素環境のがん細胞が放射線抵抗性を示すことが問題となるが、臨床的な低酸素環境は必ず低栄養状態であることから、低栄養環境における放射線抵抗性獲得メカニズムの解明が重要である。前年度までに、研究代表者らは、低栄養環境におけるAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）が転写因子FOXO3を活性化し、FOXO3によるDNA修復酵素ATMやDNA-PKの活性化が起こっていることを明らかにしている。本年度は、低栄養環境下におけるAMPKによるFOXO3を介したATM、DNA-PKの活性化が、放射線抵抗性にどのように関与しているかを明らかにするために、FOXO3機能阻害における低栄養環境下の放射線感受性とDNA修復の解析を行った。その結果、FOXO3の機能阻害では、低栄養環境下における放射線抵抗性がみられず、通常環境下と同程度の放射線感受性となることが明らかとなった。また、H2AXリン酸化を指標とした放射線照射後の残存DNA損傷の経時的な解析では、FOXO3の機能阻害によってコントロールに比べて長くDNA損傷が残り続けることが明らかとなった。これらの結果から、低栄養環境下ではFOXO3によるATM、DNA-PKの活性化が、DNA修復能を亢進させることで放射線抵抗性をもたらすことを初めて明らかにした。今後は、今回明らかになった低栄養環境における放射線抵抗性獲得メカニズムががん細胞共通の現象かどうかを明らかにするために複数のがん細胞を用いて解析するとともに、複数知られているDNA修復経路のどの経路が、低栄養環境で活性化するかを解析することで、低栄養環境における放射線抵抗性獲得メカニズムのより詳細な分子メカニズムの解明へとつながることが期待される。