芳香族炭化水素受容体を介した免疫学的環境変化が線維化病態に与える機序の解明

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芳香族炭化水素受容体(Aryl hydrocarbon receptor, AhR)が線維化病態に与える影響を考察するため、AhRリガンドの1つであるFICZ(5,11-Dihydroindolo[3,2-b]carbazole-6-carboxaldehyde)投与下にブレオマイシン誘導肺線維症モデルマウスを作成した。初めに線維化病態の改善がみられているかをブレオマイシン投与3週後の肺組織の半定量的な評価、可溶性コラーゲンの定量で行った。その結果FICZによる線維化の改善が認められ、上記生存率の改善が線維化の改善によるものであることを確認した。また、ブレオマイシン投与後1週の肺および脾臓細胞のFACS解析によりFICZ投与後の免疫学的環境の変化を解析した。その結果、肺、脾臓ともCD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、γδ+T細胞、B220+B細胞、NK1.1+NK細胞の総数には変化を認めなかった。しかし、CD4+T細胞、γδ+T細胞のサブセットをより詳しく解析した所、FICZ投与により肺のCD4+Foxp3+制御性T細胞(Treg)が増加、炎症性のサブセットのCD4+IFNγ+T細胞、γδ+IL-17A+T細胞が減少していることが判明した。ブレオマイシン誘導肺線維症モデルマウスは、肺に起きた炎症の結果として線維化が起こることが知られており、FICZはTregの増加を介して肺の炎症を抑制し、結果として線維化病態を改善していると考えられた。今後の治療薬としての可能性を検討するためVehicle群、FICZ 1μg投与群、FICZ 3μg投与群で生存率を検討し用量依存性に生存率の改善を認めた。今後はさらなる機序の究明のためAhRノックアウトマウス用いた検討やTregの輸注を検討している。