芳香族炭化水素受容体を介した免疫学的環境変化が線維化病態に与える機序の解明

阐明芳香烃受体介导的免疫环境变化影响纤维化病理的机制

• 批准号: 19K17893
• 负责人: 武井 裕史
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K17893/
• 关键词: 芳香族t炭化水素受容体(AhR)); ブレオマイシン誘導肺線維症モデルマウス; 制御性T細胞(Treg); 芳香族炭化水素受容体; 線維化; 制御性T細胞

芳香族炭化水素受容体(Aryl hydrocarbon receptor, AhR)が線維化病態に与える影響を考察するため、AhRリガンドの1つであるFICZ(5,11-Dihydroindolo[3,2-b]carbazole-6-carboxaldehyde)投与下にブレオマイシン誘導肺線維症モデルマウスを作成した。初めに線維化病態の改善がみられているかをブレオマイシン投与3週後の肺組織の半定量的な評価、可溶性コラーゲンの定量で行った。その結果FICZによる線維化の改善が認められ、上記生存率の改善が線維化の改善によるものであることを確認した。また、ブレオマイシン投与後1週の肺および脾臓細胞のFACS解析によりFICZ投与後の免疫学的環境の変化を解析した。その結果、肺、脾臓ともCD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、γδ+T細胞、B220+B細胞、NK1.1+NK細胞の総数には変化を認めなかった。しかし、CD4+T細胞、γδ+T細胞のサブセットをより詳しく解析した所、FICZ投与により肺のCD4+Foxp3+制御性T細胞(Treg)が増加、炎症性のサブセットのCD4+IFNγ+T細胞、γδ+IL-17A+T細胞が減少していることが判明した。ブレオマイシン誘導肺線維症モデルマウスは、肺に起きた炎症の結果として線維化が起こることが知られており、FICZはTregの増加を介して肺の炎症を抑制し、結果として線維化病態を改善していると考えられた。今後の治療薬としての可能性を検討するためVehicle群、FICZ 1μg投与群、FICZ 3μg投与群で生存率を検討し用量依存性に生存率の改善を認めた。今後はさらなる機序の究明のためAhRノックアウトマウス用いた検討やTregの輸注を検討している。

Aryl hydrocarbon receptor AhR) が line dimensions pathological に and え る influence を investigation す る た め, AhR リ ガ ン ド の 1 つ で あ る FICZ (5, 11 - Dihydroindolo [3, 2 - b] carbazole - 6 - carboxaldehyde) under the cast with に ブ レ オ マ イ シ ン induced lung line d disease モ デ ル マ ウ ス を do it Youdaoplaceholder0 た. Early め に line dimensions pathological の improve が み ら れ て い る か を ブ レ オ マ イ シ ン cast with 3 and a half weeks の の lung tissue quantitative な review 価, soluble コ ラ ー ゲ ン の quantitative で line っ た. そ の results FICZ に よ る line dimensions の improve が recognize め ら れ, written survival の improve が line d の improve に よ る も の で あ る こ と を confirm し た. ま た, ブ レ オ マ イ シ ン cast and after 1 week の lung お よ び の splenic cells both FACS parsing に よ り FICZ の after he and immunological environment の variations change を parsing し た. The results of そ <s:1> show that the numbers of CD3+T cells, CD4+T cells, CD8+T cells, γδ+T cells, B220+B cells, and NK1.1+NK cells in the lung and spleen are <s:1> 総, に に, and を are recognized as めな めな った った. し か し, CD4 + T cells, gamma delta + T cells の サ ブ セ ッ ト を よ り detailed し く parsing し た, FICZ cast and に よ り lung の system of CD4 + Foxp3 + T cells (Treg) が royal sex rights addition, inflammatory の サ ブ セ ッ ト の CD4 + IFN gamma + T cells, gamma delta + IL - 17 a + T cells が し て い る こ と が convicted Ming た. ブ レ オ マ イ シ ン induced lung line d disease モ デ ル マ ウ ス は, lung に き た inflammation の results と し て line dimensions が up こ る こ と が know ら れ て お り, FICZ は Treg の raised を requirement by dielectric し て の lung inflammation を し, results と し て line dimensions pathological を improve し て い る と exam え ら れ た. の cure henceforth 薬 と し て の possibility を beg す 検 る た め Vehicle group, 1 mu g FICZ cast with group, 3 mu FICZ cast with group g で survival を beg し 検 dosage dependence の に survival improve を recognize め た. Future は さ ら な る machine sequence の investigate Ming の た め AhR ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス with い た beg や 検 Treg の infusion を beg し 検 て い る.

项目成果

Aryl hydrocarbon receptor signals attenuate lung fibrosis in bleomycin induced mice model for pulmonary fibrosis through increase of regulatory T cells in the lung.

在博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中，芳基碳氢化合物受体信号通过增加肺部调节性 T 细胞来减轻肺纤维化。

• 发表时间: 2019
• 作者: Takei H;Yasuoka H;Yoshimoto K;Takeuchi T
• 通讯作者: Takeuchi T

Aryl hydrocarbon receptor signals attenuate lung fibrosis in the bleomycin-induced mouse model for pulmonary fibrosis through increase of regulatory T cells

• DOI: 10.1186/s13075-020-2112-7
• 发表时间: 2020-02-07
• 期刊: ARTHRITIS RESEARCH & THERAPY
• 影响因子: 4.9
• 作者: Takei, Hiroshi;Yasuoka, Hidekata;Takeuchi, Tsutomu
• 通讯作者: Takeuchi, Tsutomu