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オートファジー不全と膵β細胞機能不全を繋ぐ新規遺伝子の同定と機能解析

一个连接自噬缺陷和胰腺β细胞功能障碍的新基因的鉴定和功能分析

基本信息

批准号：
19K18014
负责人：
鈴木路可
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K18014/
关键词：
オートファジー β細胞糖尿病 Sprr1a 膵β細胞

项目摘要

オートファジーは蛋白分解機構の一つであり、生体の恒常性維持に重要な役割を担っている。以前我々は胎生期から膵β細胞でオートファジーを欠失させたマウスでは、耐糖能異常が誘導されることを報告したが、その背景にある分子機構は不明であった。そこで、本研究ではβ細胞特異的かつ時期特異的にオートファジー不全を誘導するための新規遺伝子改変マウス(iβAtg7KO)を作製した。2週間オートファジー不全を誘導したマウス(iβAtg7KO-2W)では、耐糖能は対照同胞マウスと同等であったが、6週間オートファジー不全を誘導したマウス(iβAtg7KO-6W)ではインスリン分泌不全を伴う高血糖を認めた。これらの知見はオートファジー不全の蓄積がβ細胞不全を引き起こすことを示している。次に、iβAtg7KO-2W, iβAtg7KO-6W、および対照マウスの膵島を単離し、RNA sequencingを行なった。オートファジー不全は誘導されているが、耐糖能は正常であるiβAtg7KO-2Wにおける遺伝子発現プロファイルを解析し、最も発現変化の大きいSprr1aに注目し解析を行なった。βTC3、INS-1といったβ細胞株においてAtg7の発現をknockdownすると、いずれの細胞株でもSprr1aの発現が亢進していた。またINS-1細胞において、Atg7 のknockdownと同時にSprr1aをknockdownすると、対照群 (Atg7単独をknockdown)に比較してAtg7, Sprr1aの両方をknockdownした細胞では、細胞数が有意に減少することが確認された。以上の結果を踏まえ、Sprr1aがin vivoにおいてもオートファジー不全下のβ細胞で細胞保護的な役割を果たしている可能性を考えfloxed Sprr1aマウスを作出し、現在iβAtg7KOマウスとの交配を進めている。

The proteolysis mechanism is very important for the maintenance of physiology and constancy. In the past, we were told that during the fetal period, there was a lack of glucose tolerance, glucose tolerance led to a report, and a molecular mechanism with unknown background. In this study, it is necessary to improve the performance of the new specification (I β Atg7KO). (2) the levels of β-Atg7KO-2W and glucose tolerance were similar to those of siblings, and those of β-Atg7KO-6W and β-Atg7KO-6W were similar to those of siblings. I don't know. I don't know. Secondary, I β Atg7KO-2W, I β Atg7KO-6W, I β Atg7KO-6W, I β Atg7KO-2W, I β-Atg7KO-2W, I β-Atg7 The most important information is that it is not necessary to improve the performance of glucose tolerance. I β-Atg7KO-2W is sensitive to sugar tolerance, and the most important thing is to make it possible for Sprr1a to focus on analysis. The cell lines of β-TC3 and INS-1