5アミノレブリン酸によるチェックポイント阻害剤の抗腫瘍効果増強に関する研究

5-氨基乙酰丙酸增强检查点抑制剂抗肿瘤作用的研究

• 批准号: 19K18045
• 负责人: 闕 偉涛
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: National Center for Child Health and Development
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K18045/
• 关键词: チェックポイント; ミトコンドリア; 癌免疫治療; checkpoint

ミトコンドリアは重要な細胞質オルガネラです。それらの活性化は、T細胞の増殖と細胞毒性の生成に重要である。疲弊した腫瘍浸潤T細胞は、ミトコンドリアの機能と質量の低下を示す。一方、 5-アミノレブリン酸（5-ALA）はミトコンドリアでのみ生成される天然アミノ酸が代謝機能に影響を与えることがわかっている。ナトリウム鉄イオン（SFC）と5-ALAは、腫瘍浸潤T細胞の代謝サポートする可能性を仮定した。本年度は、抗PD-L1抗体による抗腫瘍（メラノーマ）効果を、 5-ALA/SFCの併用で増強したことで、そのメカニズムについてさらに解析を行った。マウス（メラノーマ）担癌モデルでは、抗PD-L1抗体或いは5-ALA/SFCの単独投与より、両者併用の顕著な抗腫瘍の相乗効果を確認できた。抗PD-L1抗体と5-ALA/SFCの併用で、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）中のCD8陽性T細胞のサイトカインの産生能力と増殖活性の増強、活性化T細胞数が大幅に増加したことを明らかになった。また、5-ALA/SFCは、酸素消費率、ATP、複合体V発現の増加などのミトコンドリア機能を活性化することを明らかにした。さらに、 Nrf-2、HO-1、Sirt-1、PGC-1αのmRNAおよびSirt-1のタンパク質の発現は、5-ALA/SFCによって増強された。以上の結果、5-ALA/SFCが疲弊T細胞代謝における重要な代謝調節因子である可能性を明らかにした。5-ALA/SFCが抗PD-1/PD-L1抗体免疫療法と相乗作用して腫瘍内腫瘍特異的T細胞の活性を増強する可能性があることを示唆された。この研究成果は、免疫代謝の新しい側面を明らかにしただけでなく、抗PD-1/PD-L1抗体による癌免疫療法を組み合わせた新たな戦略を開発する道を開いたと期待したい。

Youdaoplaceholder1 トコ ドリア ドリア ドリア important な cytoplasmic ガネラです ガネラです. Youdaoplaceholder0 <s:1> activation, T cell <s:1> proliferation と cytotoxicity <e:1> generation に is important である. Fatigue is manifested in た abscess infiltration of T cells,, トコ, ドリア, <s:1>, と, <s:1>, <s:1>, <s:1>, <s:1>, <s:1>, <s:1>, <s:1>, <s:1>, <s:1>, <s:1>, <s:1>, と, poor quality, を, を, す. Side, 5 - ア ミ ノ レ ブ リ ン acid (5 ALA) は ミ ト コ ン ド リ ア で の み generated さ れ る natural ア ミ が ノ acid metabolism function に influence を and え る こ と が わ か っ て い る. Youdaoplaceholder0 iron <s:1> <s:1> (SFC) と5-ALA た, abscise-infiltrating T cell <s:1> metabolism サポ トする トする possibility を仮 た た た. は this year, PD - L1 antibody に よ る resistance swollen sores (メ ラ ノ ー マ) working fruit を, 5 - ALA/SFC の and で raised strong し た こ と で, そ の メ カ ニ ズ ム に つ い て さ ら に parsing line を っ た. マ ウ ス (メ ラ ノ ー マ) bear carcinoma モ デ ル で は, PD - L1 antibodies or い は 5 - ALA/SFC の 単 alone cast with よ り, struck with の 顕 the な resistance swollen sores の phase 乗 unseen fruit を confirm で き た. Antibodies against PD - L1 と 5 - ALA/SFC の and で, swollen sores infiltration リ ン パ ball (TIL) in positive の CD8 T cells の サ イ ト カ イ ン の の raised the ability to produce と raised breeding activity is strong, the activity of T cell count が に raised substantially add し た こ と を Ming ら か に な っ た. ま た, 5 - ALA/SFC は, acid consumption, ATP, complex V 発 now の raised な ど の ミ ト コ ン ド リ ア function を activeness す る こ と を Ming ら か に し た. さ ら に, the Nrf, Sirt - 1-2, HO - 1, pgc-1 alpha alpha の mRNA お よ び Sirt 1 の タ ン パ ク qualitative の 発 は now, 5 - ALA/SFC に よ っ て raised strong さ れ た. Above の results, 5 - ALA/SFC が exhausted con T cell metabolism に お け る な important metabolic regulation factor で あ る possibility を Ming ら か に し た. 5 - ALA/SFC が PD - 1 / PD - phase L1 antibody immunotherapy と 乗 role し て swollen sores swollen sores in specific T cells の active を raised strong す る possibility が あ る こ と を in stopping さ れ た. は こ の research results, immune metabolism の new し い side を Ming ら か に し た だ け で な く / PD, PD - 1 - L1 antibody に よ る cancer immunotherapy を group み close わ せ た new た な 戦 slightly open を 発 す る way を open い た と expect し た い.