Development of specific therapy for poor prognosis subtypes of pancreatic cancer

大規模統合解析の結果をもとに最も予後不良なサブタイプの特徴としてKDM6A不活化変異が報告された。KDM6Aは主に転写亢進をもたらすヒストン修飾調節因子として知られているが、ヒト膵癌においてその分子生物学的機能の解明は行われていない。本研究では公共データベースおよび臨床検体を用いてKDM6A発現の臨床的意義を検討した上で、KDM6Aのノックアウトおよび強制発現を行ったヒト膵癌細胞株において機能解析を行った。前年度までの解析では、公共データベースの検討およびKDM6A-不活化膵癌細胞株の解析により①KDM6A不活化が予後不良膵癌サブタイプと関連すること、②KDM6A不活化により膵癌細胞株が悪性化すること、③悪性化に至る機序としてCDKN1Aなどの癌抑制遺伝子のプロモーター領域におけるH3K27ac低下、転写抑制が関連すること、④KDM6A不活化細胞株に対しHDAC阻害薬が特異的効果を示すこと⑤HDAC阻害薬投与によって起こるH3K27ac上昇によりがん抑制遺伝子の発現回復をみとめることを明らかにした。以上の結果から予後不良なKDM6A不活化膵癌サブタイプにおいてHDAC阻害薬が特異的治療効果を持つ可能性が示唆された。今年度の解析では、前年度にひきつづき膵癌同所移植マウスモデルを開発し、KDM6A不活化細胞株を移植することでその悪性度の評価を行う準備を行った。

大規模統合解析の結果をもとに最も予後不良なサブタイプの特徴としてKDM6A不活化変異が報告された。KDM6Aは主に転写亢進をもたらすヒストン修飾調節因子として知られているが、ヒト膵癌においてその分子生物学的機能の解明は行われていない。本研究では公共データベースおよび臨床検体を用いてKDM6A発現の臨床的意義を検討した上で、KDM6Aのノックアウトおよび強制発現を行ったヒト膵癌細胞株において機能解析を行った。前年度までの解析では、公共データベースの検討およびKDM6A-不活化膵癌細胞株の解析により①KDM6A不活化が予後不良膵癌サブタイプと関連すること、②KDM6A不活化により膵癌細胞株が悪性化すること、③悪性化に至る機序としてCDKN1Aなどの癌抑制遺伝子のプロモーター領域におけるH3K27ac低下、転写抑制が関連すること、④KDM6A不活化細胞株に対しHDAC阻害薬が特異的効果を示すこと⑤HDAC阻害薬投与によって起こるH3K27ac上昇によりがん抑制遺伝子の発現回復をみとめることを明らかにした。以上の結果から予後不良なKDM6A不活化膵癌サブタイプにおいてHDAC阻害薬が特異的治療効果を持つ可能性が示唆された。今年度の解析では、前年度にひきつづき膵癌同所移植マウスモデルを開発し、KDM6A不活化細胞株を移植することでその悪性度の評価を行う準備を行った。