顎骨壊死に対するアドレナリン受容体アゴニスト投与による治療効果の検討

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2003年にビスホスホネート系製剤（BPs）の注射製剤の重大な有害事象の一つとしてBP製剤関連顎骨壊死(BRONJ)をMarxが報告して以降、抗RANKLモノクローナル抗体、ヒト化抗スクレロスチンモノクローナル抗体など多種多様な薬剤からも顎骨壊死が発症する報告が散見されるようになった。顎骨壊死に対する治療方針は、手術療法に良好な結果を認める報告が以前より多く見られるようになってはいるが、顎骨壊死患者の多くが高齢者であり、手術範囲や適応基準などまだ課題が残っている。また、ヒト副甲状腺ホルモン(PTH)が骨粗懸症治療薬として使用されており、PTH使用者の顎骨壊死が改善されたという報告も散見される。PTHが顎骨壊死手術適応外の方にも使用できる可能性はあるが、PTHの適応・使用にも制限があり、PTHに代わる新たな代替薬の開発が望ましい。PTHと同様のシグナル伝達経路を持つ製剤の一つにアドレナリンβ2受容体アゴニストであるイソプロテレノール(ISO)などが知られている。ISOを用いた骨芽細胞分化の研究は数多く報告されており、マウス骨芽細胞様MC3T3-E1細胞へのISO単独投与では骨芽細胞の骨細胞への分化を抑制する。これは、MC3T3-E1細胞のBMP誘導性アルカリホスファターゼ(Alp)の発現抑制により確認されている。一方、MC3T3-E1細胞へのISOの間欠的投与ではAlpの発現は抑制されない。このように、間欠的投与によって作用が逆転する現象が、ISO以外では、in vitroにおいてPTHが報告されている。in vivoにおけるISOの間欠的投与の骨組織へ対する作用はまだ知られていない。そこで本研究ではマウス顎骨壊死モデルやマウス大腿神経切除モデルを作成し、アドレナリンβ2受容体アゴニストの間欠的投与による顎骨壊死の治療効果、他の骨への影響を明らかにすることを目的とする。