黄色ブドウ球菌のトキシン・アンチトキシンを利用した新規抗菌薬の開発

利用金黄色葡萄球菌毒素和抗毒素开发新型抗菌药物

• 批准号: 19KK0409
• 负责人: 加藤 文紀
• 金额: $ 9.73万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020 至 2023
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19KK0409/
• 关键词: 黄色ブドウ球菌; トキシン・アンチトキシン; 生育阻害; DNAジャイレース; トキシン・アンチトキシン システム; DNAトポロジー; 細胞死; 感染症治療; トキシン・アンチトキシンシステム; DNAトポイソメラーゼ

黄色ブドウ球菌はヒトの常在菌であるが、多剤薬剤耐性菌の蔓延は全世界的な攻守衛生上の問題となっており、既存の抗菌薬の作用機序とは異なる新たな感染症治療薬・治療法の開発が必要となっている。トキシン・アンチトキシン(TA)システムは、ほぼ全ての細菌が保有しており、細菌自身の生存に必須な細胞機能を停止させることで細胞分裂の停止および細胞死を誘導するトキシンと、そのトキシン活性を中和するアンチトキシンから成る。本研究では、我々が見出した黄色ブドウ球菌のTAシステムであるTsbA/TsbTの作用機序・機能の解明により、TAシステムを利用した黄色ブドウ球菌の新規感染症治療薬の開発および新規抗菌薬開発に有効な情報基盤の提供を目指す。これまでの研究により、黄色ブドウ球菌のTAシステムであるTsbTトキシンはDNAトポイソメラーゼの一種であるDNAジャイレースの活性を阻害することを明らかにしており、当該年度は、昨年度から11月末まで海外研究機関（米国・ニュージャージー州立ラトガース大学）にて研究滞在し、以下の国際共同研究を進めた。１）TsbTトキシンがDNAジャイレース活性を阻害すること、およびトキシン活性に重要なアミノ酸残基と二次構造を報告した(The FEBS Journal, 2023)。２）TsbTトキシンによるDNAジャイレース活性阻害機構を詳細に解明するため、TsbTトキシンタンパク質とDNAジャイレースタンパク質、またはTsbAアンチトキシンタンパク質とのタンパク質ータンパク質相互作用の解析を試みた。３)TsbTトキシンにレポータータンパク質を融合させTsbTトキシンが発現、機能する生理的な条件およびリード化合物探索のための実験系の構築を実施した。

Yellow ブ ド ウ aureus は ヒ ト の is often in the fungus で あ る が, tonic 薬 tonic resistant bacterium の の な は spread all over the world are very health problems と な っ て お り, existing の antibacterial 薬 の function machine sequence と は different な る new た な adapting just-in-time inventory, 薬 therapy, treatment の open 発 が necessary と な っ て い る. ト キ シ ン · ア ン チ ト キ シ ン (TA) シ ス テ ム は, ほ ぼ full て の bacteria が retain し て お り に の survival, bacteria itself must stop な cell function を さ せ る こ と で cell division の stop お よ び induced cell death を す る ト キ シ ン と, そ の ト キ シ ン active を neutralization す る ア ン チ ト キ シ ン か ら る. Out this study で は, I 々 が し た yellow ブ ド ウ aureus の TA シ ス テ ム で あ る TsbA/TsbT の function machine sequence, function の interpret に よ り, TA シ ス テ ム を using し た yellow ブ ド ウ aureus の new rules adapting just-in-time inventory treatment 薬 の open 発 お よ び antibacterial 薬 open new rules 発 に have sharper な intelligence base plate の provide を refers す. こ れ ま で の research に よ り, yellow ブ ド ウ aureus の TA シ ス テ ム で あ る TsbT ト キ シ ン は DNA ト ポ イ ソ メ ラ ー ゼ の a で あ る DNA ジ ャ イ レ ー ス の active を resistance against す る こ と を Ming ら か に し て お り yesterday, when the annual は, annual か ら in late November ま で overseas study machine masato (U.S. · ニ ュ ー ジ ャ ー ジ ー state Youdaoplaceholder0 ラトガ ス (university) にて research is stuck at ラトガ, and the following is <s:1> international joint research を advances to めた. 1) TsbT ト キ シ ン が DNA ジ ャ イ レ ー ス active を resistance against す る こ と, お よ び ト キ シ ン active に important な ア ミ ノ acid residues と secondary tectonic を report し た (The FEBS Journal, 2023). 2) TsbT ト キ シ ン に よ る DNA ジ ャ イ レ ー ス active resistance against institutions を detailed に interpret す る た め, TsbT ト キ シ ン タ ン パ ク qualitative と DNA ジ ャ イ レ ー ス タ ン パ ク qualitative, ま た は TsbA ア ン チ ト キ シ ン タ ン パ ク qualitative と の タ ン パ ク qualitative ー タ ン パ ク qualitative interaction の parsing を try み た. 3) TsbT ト キ シ ン に レ ポ ー タ ー タ ン パ ク qualitative を fusion さ せ TsbT ト キ シ ン が 発 function, modern す る physiological conditions of な お よ び リ ー ド compounds exploring の た め の be 験 is の build を be applied し た.

项目成果

DNA gyrase inhibitor, TsbT expressed by Staphylococcus aureus

DNA 旋转酶抑制剂，金黄色葡萄球菌表达的 TsbT

• 发表时间: 2023
• 作者: 加藤 文紀;山口 良弘、Masayori Inouye
• 通讯作者: 山口 良弘、Masayori Inouye

A novel gyrase inhibitor from toxin-antitoxin system expressed by Staphylococcus aureus

• DOI: 10.1111/febs.16634
• 发表时间: 2022-09-28
• 期刊: FEBS JOURNAL
• 影响因子: 5.4
• 作者: Kato，Fuminori;Yamaguchi，Yoshihiro;Inouye，Masayori
• 通讯作者: Inouye，Masayori

黄色ブドウ球菌のゲノム上に存在する新規TAシステムに関する研究

金黄色葡萄球菌基因组中新型 TA 系统的研究

• 发表时间: 2021
• 作者: 加藤 文紀;Masayori Inouye
• 通讯作者: Masayori Inouye

黄色ブドウ球菌のTAシステムであるTsbTトキシンの機能解析

金黄色葡萄球菌TA系统TsbT毒素的功能分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Kuzuu Kento;Misawa Noboru;Ashikari Keiichi;Kessoku Takaomi;Kato Shingo;Hosono Kunihiro;Yoneda Masato;Nonaka Takashi;Matsushima Shozo;Komatsu Tatsuji;Nakajima Atsushi;Higurashi Takuma;加藤 文紀
• 通讯作者: 加藤 文紀

DNAジャイレースを阻害する黄色ブドウ球菌TAシステムの機能解析

金黄色葡萄球菌TA系统抑制DNA旋转酶的功能分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 加藤文紀;Masayori Inouye
• 通讯作者: Masayori Inouye