黄色ブドウ球菌のトキシン・アンチトキシンを利用した新規抗菌薬の開発

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黄色ブドウ球菌はヒトの常在菌であるが、多剤薬剤耐性菌の蔓延は全世界的な攻守衛生上の問題となっており、既存の抗菌薬の作用機序とは異なる新たな感染症治療薬・治療法の開発が必要となっている。トキシン・アンチトキシン(TA)システムは、ほぼ全ての細菌が保有しており、細菌自身の生存に必須な細胞機能を停止させることで細胞分裂の停止および細胞死を誘導するトキシンと、そのトキシン活性を中和するアンチトキシンから成る。本研究では、我々が見出した黄色ブドウ球菌のTAシステムであるTsbA/TsbTの作用機序・機能の解明により、TAシステムを利用した黄色ブドウ球菌の新規感染症治療薬の開発および新規抗菌薬開発に有効な情報基盤の提供を目指す。これまでの研究により、黄色ブドウ球菌のTAシステムであるTsbTトキシンはDNAトポイソメラーゼの一種であるDNAジャイレースの活性を阻害することを明らかにしており、当該年度は、昨年度から11月末まで海外研究機関（米国・ニュージャージー州立ラトガース大学）にて研究滞在し、以下の国際共同研究を進めた。１）TsbTトキシンがDNAジャイレース活性を阻害すること、およびトキシン活性に重要なアミノ酸残基と二次構造を報告した(The FEBS Journal, 2023)。２）TsbTトキシンによるDNAジャイレース活性阻害機構を詳細に解明するため、TsbTトキシンタンパク質とDNAジャイレースタンパク質、またはTsbAアンチトキシンタンパク質とのタンパク質ータンパク質相互作用の解析を試みた。３)TsbTトキシンにレポータータンパク質を融合させTsbTトキシンが発現、機能する生理的な条件およびリード化合物探索のための実験系の構築を実施した。