SIK3および新規睡眠制御分子による睡眠制御シグナルカスケードの解明

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睡眠覚醒制御の実行回路を構成する神経細胞の働きを変化させる細胞内の仕組みは明らかではない。研究代表者らは順遺伝学的アプローチにより新しい睡眠制御分子、特に睡眠要求を調整する役割を持つ分子としてリン酸化酵素SIK3を同定した。Sleepy変異型のSIK3を発現すると睡眠が増大する。睡眠制御におけるSIK3の基質の同定が課題となっていた。培養細胞を用いた、遺伝子発現を指標とするアッセイにより、Sleepy変異型SIK3はヒストン脱アセチル化酵素HDAC4を介した転写抑制に関して機能獲得型の性質を示すことが明らかにされた。Sleepy変異型SIK3を発現するマウスの脳では、HDAC4によってリン酸化を受けるセリン残基のリン酸化レベルが亢進していた。大脳皮質ニューロン核内のHDAC4が減少していた。SIK3によるリン酸化を受けないようにセリン残基をアラニンに置換したHDAC4は培養細胞による検討でSIK3に対して機能的にも抵抗性を獲得する。睡眠に関してSleepy変異型SIK3とアラニン置換HDAC4はどのような相互作用を示すのか明らかにするため、過眠を呈するSleepy変異型SIK3マウスに、アデノ随伴ウイルスを用いてアラニン置換HDAC4を発現させた。その結果、ノンレム睡眠時間およびノンレム睡眠中徐波、つまり睡眠の量と質の両面で概ね正常化した。以上の結果は、SIK3がHDAC4をリン酸化することで核内のHDAC4が減少すること、核内HDAC4が減少するとHDAC4による睡眠促進遺伝子群の転写が低下すること、この結果睡眠が促進するというスキームを示している。HDAC4の阻害薬を脳室内投与するとノンレム睡眠中の徐波成分が減少した。以上の結果の一部をNature誌に発表した。このようにSIK3がHDAC4を基質とし、転写等を介して睡眠覚醒を制御していることを示すことができた。