Neuro-Glia-Interaktion mittels Hitzeschockproteinen und Toll-like-Rezeptoren: ein Beitrag zum Verständnis der chronischen Inflammation bei der Parkinson-Krankheit

黑质神经节微胶质细胞炎（SNpc）是黑质神经节微胶质细胞炎的主要病理学证据。帕金森病不仅是神经元退行性变，而且也是多巴胺（DA）在脑组织中的代谢产物。在这项研究中，我们解决了神经元和SNpc中的神经元之间的相互作用，从而使分子信号传导韦尔登得以实现。通过Toll样受体（TLR）结合SN的微胶质细胞-脂酶系统（Mirogliala-Zytokinausschüttung），诱导产生hsp（hsp）和hsp 60。免疫系统中的信号通路也是人类ZNS的来源。实验结果表明：（1）M. Parkinson-Patienten und entsprechende Kontrollen mittels konfokaler Laser-，ultrastrukturaler Analysen und durch in situ Hybridisierung zur Lokalisation und Expression von hsp 60 und TLR 4 untersucht韦尔登，（ii）这些结果在MPTP-Maus- Modell erweitert和im speziellen auf die Veränderungen der subzellulären Lokalisation von hsp 60 untersucht韦尔登中得到解决，（iii）Im MPTP-抑制剂模型sollen TLR4-Knockout Mäuse die Grundlage für weitere Untersuchungen zum zellulären Überleben von DA Neuronen und ebenso der Mikrogtiaaktivierung sowie der Zytokinausschüttung darstelen，（iv）Zusätzlich是一种hsp 60的发育-通过黑质内输注特异性siRNA诱导hsp 60敲除-Mausmodell启动韦尔登。在MPTPInhibitionsmodell中使用Mauslinien sollen韦尔登。在这段时间里，hsp 60-TLR 4- abhängige Signalweg激活了微球，并为韦尔登提供了新的治疗方法。

Es gibt zunehmende Evidenz dafür, dass die durch Mikroglia ausgelöste Inflammation in der Pars compacta der Substantia nigra (SNpc), der pathologische Hauptlokus des M. Parkinson, nicht nur Folge der neuronalen Degeneration darstellt sondern auch den dopaminergen (DA) Zelluntergang in dieser Struktur über Monate und Jahre aufrecht erhält. In der beantragten Studie sollen diese schädigenden Wechselwirkungen zwischen DA Neuronen und der in der SNpc angesiedelten Mikroglia sowie deren molekularen Signalwege untersucht werden. Es wird vermutet, dass Hitzeschockproteine (hsp), und insbesonders hsp60, aus geschädigten DA Neuronen der SN eine Mikrogliala-Zytokinausschüttung durch Bindung an Toll-like-Rezeptoren (TLR), insbesondere TLR4, induziert. Dieser im Immunsystem beschriebene Signalweg ist auch im menschlichen ZNS vorhanden. Im einzelnen sind folgende Experimente vorgesehen:(i) Postmortem gewonnene Mesencephala von M. Parkinson-Patienten und entsprechende Kontrollen sollen mittels konfokaler Laser-, ultrastrukturaler Analysen und durch in situ Hybridisierung zur Lokalisation und Expression von hsp60 und TLR4 untersucht werden,(ii) Diese Ergebnisse sollen im MPTP-Maus- Modell erweitert und im speziellen auf die Veränderungen der subzellulären Lokalisation von hsp60 untersucht werden,(iii) Im MPTP-Intoxikationsmodell sollen TLR4-Knockout Mäuse die Grundlage für weitere Untersuchungen zum zellulären Überleben von DA Neuronen und ebenso der Mikrogtiaaktivierung sowie der Zytokinausschüttung darstellen,(iv) Zusätzlich ist die Entwicklung einer hsp60-überexpremierenden Mauszelllinie unter regionaler (mesencephaler) neuronaler Kontrolle geplant. Als Gegensatz dazu soll durch intranigrale Infusion spezifischer siRNAs ein induzierbares hsp60 Knockdown-Mausmodell entwickelt werden. Beide Mauslinien sollen im MPTPIntoxikationsmodell untersucht werden. Auf diese Weise beabsichtigt die Antragstellerin zeigen zu können, dass der mikrogliale hsp60-TLR4- abhängige Signalweg aktiviert ist, und somit neue therapeutische Ansätze für diese chronische Erkrankung gewonnen werden können.