Neuro-Glia-Interaktion mittels Hitzeschockproteinen und Toll-like-Rezeptoren: ein Beitrag zum Verständnis der chronischen Inflammation bei der Parkinson-Krankheit

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Es gibt zunehmende Evidenz dafür, dass die durch Mikroglia ausgelöste Inflammation in der Pars compacta der Substantia nigra (SNpc), der pathologische Hauptlokus des M. Parkinson, nicht nur Folge der neuronalen Degeneration darstellt sondern auch den dopaminergen (DA) Zelluntergang in dieser Struktur über Monate und Jahre aufrecht erhält. In der beantragten Studie sollen diese schädigenden Wechselwirkungen zwischen DA Neuronen und der in der SNpc angesiedelten Mikroglia sowie deren molekularen Signalwege untersucht werden. Es wird vermutet, dass Hitzeschockproteine (hsp), und insbesonders hsp60, aus geschädigten DA Neuronen der SN eine Mikrogliala-Zytokinausschüttung durch Bindung an Toll-like-Rezeptoren (TLR), insbesondere TLR4, induziert. Dieser im Immunsystem beschriebene Signalweg ist auch im menschlichen ZNS vorhanden. Im einzelnen sind folgende Experimente vorgesehen:(i) Postmortem gewonnene Mesencephala von M. Parkinson-Patienten und entsprechende Kontrollen sollen mittels konfokaler Laser-, ultrastrukturaler Analysen und durch in situ Hybridisierung zur Lokalisation und Expression von hsp60 und TLR4 untersucht werden,(ii) Diese Ergebnisse sollen im MPTP-Maus- Modell erweitert und im speziellen auf die Veränderungen der subzellulären Lokalisation von hsp60 untersucht werden,(iii) Im MPTP-Intoxikationsmodell sollen TLR4-Knockout Mäuse die Grundlage für weitere Untersuchungen zum zellulären Überleben von DA Neuronen und ebenso der Mikrogtiaaktivierung sowie der Zytokinausschüttung darstellen,(iv) Zusätzlich ist die Entwicklung einer hsp60-überexpremierenden Mauszelllinie unter regionaler (mesencephaler) neuronaler Kontrolle geplant. Als Gegensatz dazu soll durch intranigrale Infusion spezifischer siRNAs ein induzierbares hsp60 Knockdown-Mausmodell entwickelt werden. Beide Mauslinien sollen im MPTPIntoxikationsmodell untersucht werden. Auf diese Weise beabsichtigt die Antragstellerin zeigen zu können, dass der mikrogliale hsp60-TLR4- abhängige Signalweg aktiviert ist, und somit neue therapeutische Ansätze für diese chronische Erkrankung gewonnen werden können.