Exploration of epigenetic factors that enable successional histone code changes in early-induced genes.

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本研究では、人間の血管内皮細胞をモデルとして利用し、高等真核生物の遺伝子転写メカニズムを解析し、将来の抗血管新生阻止薬および抗がん薬の開発につなげることを目指している。過去の研究において、ヒトの血管内皮細胞（Human Umbilical Vein Endothelial Cells; HUVECs）に増殖因子（Vascular Endothelial Cell Growth Factor; VEGF）を加えると、血管新生において重要な役割を果たす即時誘導型転写因子の遺伝子座に特別なエピジェノム修飾が存在することが判明した。前年度には、抑制型ヒストン修飾H3K27me3とH2AK119Ubに焦点を当てた。次世代シークエンサーとクロマチン免疫沈降実験を組み合わせたChIP-seq解析を実施した結果、VEGF刺激前後でH3K27me3の変化は見られなかったが、H2AK119Ubは刺激後15分で有意に減少した。このことから、血管新生遺伝子の抑制に関与しているのは、H2AK119Ubを介したpolycomb複合体であることが示された。polycomb複合体は6種類存在し、我々は網羅的なsiRNAスクリーニングによって、血管新生にはPCGF3複合体（PRC1.3複合体）が大きく寄与していることを発見した。血管内皮細胞特異的なPCGF3ノックアウトマウスを作製し、血管新生を調べたところ、ノックアウトマウスは発生期の血管には影響せず、生後のVEGFによる血管新生のみが抑制され、がんの進行や病的炎症も抑えられることが明らかとなった（Kanki Y et al 2022 Cell Rep表紙）。さらに、早期誘導を実現するために大量のATPが消費されることを予想し、ミトコンドリア遺伝子転写解析法を確立した。