Exploration of epigenetic factors that enable successional histone code changes in early-induced genes.

探索使早期诱导基因中组蛋白密码发生连续变化的表观遗传因素。

• 批准号: 20H03432
• 负责人: 神吉 康晴
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03432/
• 关键词: 血管新生; エピジェネティクス; 染色体構造; ヒストン修飾; プロテオミクス; エピゲノム; ミトコンドリア遺伝子; 相分離

本研究では、人間の血管内皮細胞をモデルとして利用し、高等真核生物の遺伝子転写メカニズムを解析し、将来の抗血管新生阻止薬および抗がん薬の開発につなげることを目指している。過去の研究において、ヒトの血管内皮細胞（Human Umbilical Vein Endothelial Cells; HUVECs）に増殖因子（Vascular Endothelial Cell Growth Factor; VEGF）を加えると、血管新生において重要な役割を果たす即時誘導型転写因子の遺伝子座に特別なエピジェノム修飾が存在することが判明した。前年度には、抑制型ヒストン修飾H3K27me3とH2AK119Ubに焦点を当てた。次世代シークエンサーとクロマチン免疫沈降実験を組み合わせたChIP-seq解析を実施した結果、VEGF刺激前後でH3K27me3の変化は見られなかったが、H2AK119Ubは刺激後15分で有意に減少した。このことから、血管新生遺伝子の抑制に関与しているのは、H2AK119Ubを介したpolycomb複合体であることが示された。polycomb複合体は6種類存在し、我々は網羅的なsiRNAスクリーニングによって、血管新生にはPCGF3複合体（PRC1.3複合体）が大きく寄与していることを発見した。血管内皮細胞特異的なPCGF3ノックアウトマウスを作製し、血管新生を調べたところ、ノックアウトマウスは発生期の血管には影響せず、生後のVEGFによる血管新生のみが抑制され、がんの進行や病的炎症も抑えられることが明らかとなった（Kanki Y et al 2022 Cell Rep表紙）。さらに、早期誘導を実現するために大量のATPが消費されることを予想し、ミトコンドリア遺伝子転写解析法を確立した。

This study aims to analyze the development of vascular endothelial cells in humans and to provide guidance for the development of antiangiogenic drugs and antiangiogenic drugs in the future. Previous studies have shown that Vascular endothelial Cell growth factor (VEGF) expression in human endothelial Cells (HUVECs) increases, and angiogenesis plays an important role in the development of vascular Endothelial cells. The previous year, the suppression type, the modification H3K27me3 H2AK119Ub. The next generation of immune sedimentation was analyzed by ChIP-seq analysis. Before and after VEGF stimulation, H3K27me3 was analyzed by ChIP-seq analysis. After VEGF stimulation, H2AK119Ub was analyzed by ChIP-seq analysis. H2AK119Ub is a polycomb complex. Polycomb complexes exist in six species, and we have found that there are many different types of siRNA complexes and angiogenesis PCGF3 complexes (PRC1.3 complexes). Vascular endothelial cell-specific PCGF3 plays an important role in the regulation of angiogenesis, angiogenesis inhibition, and inflammation (Kanki Y et al 2022 Cell Rep). In addition, the early induction of ATP consumption in large quantities is expected to establish a new method for the analysis of ATP.

项目成果

Bivalent-histone-marked immediate-early gene regulation is vital for VEGF-responsive angiogenesis

二价组蛋白标记的早期基因调控对于 VEGF 响应性血管生成至关重要

• DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110332
• 发表时间: 2022
• 期刊: Cell Reports
• 影响因子: 8.8
• 作者: Kanki Yasuharu;Muramatsu Masashi;Miyamura Yuri;Kikuchi Kenta;Higashijima Yoshiki;Nakaki Ryo;Suehiro Jun-ichi;Sasaki Yuji;Kubota Yoshiaki;Koseki Haruhiko;Morioka Hiroshi;Kodama Tatsuhiko;Nakao Mitsuyoshi;Kurotaki Daisuke;Aburatani Hiroyuki;Minami Takashi
• 通讯作者: Minami Takashi

血管内皮細胞におけるGATA2の転写制御機構

GATA2在血管内皮细胞中的转录调控机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 高橋史也;馬場崇;Christianto Antonius;柳井翔吾;石渡 啓介;中林 一彦;秦 健一郎;菊水健史;諸橋憲一郎;神吉康晴
• 通讯作者: 神吉康晴

Accurate transcription of bivalent histone-marked genes isvital for vascular development

二价组蛋白标记基因的准确转录对于血管发育至关重要

• 发表时间: 2020
• 作者: 湊 隆文;山口 智和;佐藤 輝紀;韮澤 悟;今井 由美子; 高橋 砂織;渡邊 博之;久場 敬司;神吉康晴
• 通讯作者: 神吉康晴

TET1 upregulation drives cancer cell growth through aberrant enhancer hydroxymethylation of HMGA2 in hepatocellular carcinoma.

• DOI: 10.1111/cas.14897
• 发表时间: 2021-07
• 期刊: Cancer science
• 影响因子: 5.7
• 作者: Shirai K;Nagae G;Seki M;Kudo Y;Kamio A;Hayashi A;Okabe A;Ota S;Tsutsumi S;Fujita T;Yamamoto S;Nakaki R;Kanki Y;Osawa T;Midorikawa Y;Tateishi K;Ichinose M;Aburatani H
• 通讯作者: Aburatani H

PERK-Mediated Suppression of microRNAs by Sildenafil Improves Mitochondrial Dysfunction in Heart Failure

• DOI: 10.1016/j.isci.2020.101410
• 发表时间: 2020-08-21
• 期刊: ISCIENCE
• 影响因子: 5.8
• 作者: Shimizu, Takashi;Taguchi, Akashi;Wada, Youichiro
• 通讯作者: Wada, Youichiro