Elucidation of molecular mechanisms of closure of the ductus arteriosus and development of pharmacological therapy of patent ductus arteriosus

阐明动脉导管闭合的分子机制及开发动脉导管未闭的药物治疗

• 批准号: 20H03650
• 负责人: 横山 詩子
• 金额: $ 11.32万
• 依托单位: Tokyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03650/
• 关键词: 動脈管; リモデリング; 細胞外マトリクス

現在約3割もの超未熟児が血管収縮を標的とした現在の治療に抵抗性である。すなわち動脈管の閉鎖は血管平滑筋を収縮させるだけでは十分ではない。動脈管の完全な閉鎖には、血管収縮と共に“内膜肥厚形成”が重要な役割を果たす。研究代表者は先行研究で、EP4を介して細胞外マトリクスであるFibulin-1が著明に増加することを見出した。本研究では、Fibulin-1を中心とした細胞マトリクス連関に焦点を当てて動脈管の内膜肥厚形成の分子機序の全容を解明し、EP4とFibulin-1の発現誘導をもたらす機序を明らかすることで、内膜肥厚形成を促す動脈管開存症に対する新たな戦略を見出すことを目的とした。これまでの研究で、Fibulin-1欠損マウス(Fbln1-/-)が全例動脈管開存症になることと、バーシカンのヒアルロン酸結合部変異マウス(VcanΔ3/Δ3)の動脈管でも３０％が動脈管開存症となることを明らかにした。In vivoの検討からは、バーシカンサブタイプのうちV0とV1アイソフォームが同等に検出され、いずれのアイソフォームのバーシカンもヒアルロン酸と結合していることが示された。また、平滑筋細胞由来のfibulin-1が内皮細胞由来のバーシカンと結合することで、平滑筋細胞の内皮細胞側への方向性遊走が促進されることが明らかとなった。EP4発現の機序と制御法を検討するために、EP4が発現するとGFPの蛍光強度が増すトランスジェニックゼブラフィッシュを、プロモーター領域が異なる２ライン確立した。トランスジェニックゼブラフィッシュの２つのラインは、発達段階で概ね同様のGFP発光のパターンを示した。

Currently, about 3 cases of <s:1> very immature 児が vascular constriction を target と <s:1> た are being treated に resistant である. Youdaoplaceholder0 arterial tube <s:1> occlusion すなわち vascular smoothing tendon を constriction させるだけで very で な な な Complete な atresia of the arterial duct に に and vasoconstriction と jointly play an important な role in に "intimal hypertrophy formation" が and を results たす. Study represent は first で, EP4 を interface し て extracellular マ ト リ ク ス で あ る が Fibulin - 1 with Ming に raised す る こ と を shows し た. This study で は を center, Fibulin - 1 と し た cells マ ト リ ク ス even masato に focus を when て て の artery lining hypertrophy の molecular machine order form の full capacity を interpret し, EP4 と Fibulin - 1 の 発 now induced を も た ら す machine sequence を Ming ら か す る こ と で, promoting す artery lining hypertrophy を form, open storage disease に す seaborne る new た な 戦 を slightly See す た とを purpose と た た. こ れ ま で の research で, owe Fibulin - 1 damage マ ウ ス (Fbln1 - / -) が all cases of artery open deposit に な る こ と と, バ ー シ カ ン の ヒ ア ル ロ ン acid bungalows - different マ ウ ス (Vcan Δ 3 / Δ 3) の artery で も 30% が artery open deposit disease と な る こ と を Ming ら か に し た. The In vivo の 検 please か ら は, バ ー シ カ ン サ ブ タ イ プ の う ち where V0 と V1 ア イ ソ フ ォ ー ム が equal に 検 out さ れ, い ず れ の ア イ ソ フ ォ ー ム の バ ー シ カ ン も ヒ ア ル ロ ン acid と し て い る こ と が shown さ れ た. ま た, smooth muscle cell origin の fibulin - 1 が endothelial cell origin の バ ー シ カ ン と combining す る こ と で の endothelial cells, smooth muscle cells side へ の directional migration of が promote さ れ る こ と が Ming ら か と な っ た. EP4 発 is の machine sequence と suppression method を beg す 検 る た め に, EP4 が 発 now す る と GFP の 蛍 light intensity が raised す ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク ゼ ブ ラ フ ィ ッ シ ュ を, プ ロ モ ー タ が ー field vision な る 2 ラ イ ン establish し た. ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク ゼ ブ ラ フ ィ ッ シ ュ の 2 つ の ラ イ ン は, 発 Duan Jie で almost ね with others の GFP 発 light の パ タ ー ン を shown し た.

项目成果

ゼブラフィッシュにおけるアンジオテンシンIIの血管への作用の検討

血管紧张素II对斑马鱼血管影响的研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 谷藤章太;川原玄理;中村隆;飯田早紀;林由起子;横山詩子
• 通讯作者: 横山詩子

Fibulin-1は内膜肥厚部で細胞外基質を統合し、動脈管の解剖学的閉鎖を促進する

Fibulin-1 整合内膜增厚处的细胞外基质并促进动脉导管的解剖闭合

• 发表时间: 2020
• 作者: 伊藤智子;横山詩子;中川路太一;斎藤純一;二町尚樹;益田宗孝;麻生俊英;石川義弘
• 通讯作者: 石川義弘

レポーターマウスを用いたプロスタグランジンE受容体EP4の発達段階における発現量変化の検討.

使用报告小鼠检查发育阶段前列腺素 E 受体 EP4 表达水平的变化。

• 发表时间: 2020
• 作者: 岡沙由稀;黒田浩行;横山詩子
• 通讯作者: 横山詩子

Prostaglandin E-EP4-mediated progression of aortic aneurysm.

前列腺素 E-EP4 介导的主动脉瘤进展。

• 发表时间: 2020
• 作者: Yokoyama U;Hiromi T;Takeuchi I;and Ishikawa Y
• 通讯作者: and Ishikawa Y

肺動脈性肺高血圧症における圧力のアポトーシスに及ぼす作用.

压力对肺动脉高压细胞凋亡的影响。

• 发表时间: 2020
• 作者: 奥村祐輝;加藤優子;谷藤章太;and 横山詩子
• 通讯作者: and 横山詩子