Multifaceted pathophysiologic evaluation of sepsis targeting the intestinal microflora and development of novel therapeutic strategies

针对肠道菌群的脓毒症的多方面病理生理学评估和新治疗策略的开发

• 批准号: 20H03782
• 负责人: 志馬 伸朗
• 金额: $ 9.4万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03782/
• 关键词: 敗血症; 腸内細菌; リピドミクス; 脳症; 多臓器不全; 腸内細菌叢; Zonulin; TSPO; 臓器障害; 消化管; 免疫; 臓器不全; 末梢血単核細胞; 腸管透過性; メタボローム解析

ICUに入室した敗血症患者を対象として，臨床情報（敗血症の原因疾患、既往疾患，重症度スコア、使用薬剤，血液マーカー，治療介入や生存期間など）、糞便や血液検体の採取を行い、解析/保管した。1)血清検体を用いてELISA法で腸管透過性のマーカーの一つである血清zonulin値を測定した。血液培養陽性患者や，死亡患者では，血清zounlin値が低かった。zonulinを分泌する腸管細胞の高度な障害を反映し予後悪化に関連する可能性があり、今後，サンプル数を増やすとともに，血清I-FABPなどの腸管障害のマーカーとの相関を調査する。2)便検体を用いた16S菌巣解析を完了した。敗血症患者の腸内細菌叢では、Escherichia spp.、Shigella spp.、Enterococcus spp.等特有の菌種の増加を確認した。大腸菌のシングルクローン3献体から、Shiga toxinを検出した。抗菌薬投与とトキシン産生の関連について検討を加えている。3)スワブ付着便から調整した便懸濁液の移植により無菌マウスに細菌叢の定着は見られることを確認した。今後、目的の菌もしくは目的の菌を含む糞便を移植し、マウス敗血症モデルでの表現型を確認する。4)CLP（cecal ligation and puncture）による敗血症マウスモデルで、精神・認知障害、行動の長期的障害におけるTSPOの役割を調べた。TSPO遺伝子欠損マウスでは，WTマウスに比べて，死亡率が高く，体重減少が遷延した。また，敗血症回復後の不安様行動，うつ様行動，前肢筋力低下が増悪した。海馬のRNA-seq解析により，C1q補体経路の遺伝子（C1qb，C1qc，Tyrobp）の発現上昇が，不安様行動，うつ様行動や，握力試験での筋力低下と関連した。TSPO knock out＋CLP群はWT＋CLP群に比べて，敗血症導入後4時間後の血清プロゲステロン値が有意に低値であった。今後，TSPOと敗血症侵襲によるステロイド合成との関連を調べる。

ICU entry for patients with blood poisoning, clinical information (cause of blood poisoning disease, past disease, severity, use of drugs, blood treatment, intervention, survival period), stool and blood sample collection, analysis/storage 1)Serum zonulin values were determined by ELISA for intestinal permeability. Blood culture positive patients, death patients, serum zounlin value is low. Zonulin secretion is highly correlated with intestinal cell damage, and the correlation between serum I-FABP and intestinal damage is investigated. 2)16S bacteria analysis is complete. Bacterial flora in the intestine of patients with hemotoxicosis, Escherichia spp., Shigella spp.、Enterococcus spp. and other endemic species have been identified. Escherichia coli and Shiga toxin were detected. The relationship between antimicrobial agents and drug production is discussed in detail. 3) Aseptic suspension of bacteria In the future, we will confirm the phenotype of the target bacteria, including fecal transplantation and blood poisoning. 4)CLP (cecal ligation and puncture) is a blood poisoning, mental, cognitive impairment, and long-term impairment of movement. The TSPO legacy is less damaged than the WT, with a higher mortality rate and delayed weight loss. After the blood poisoning recovery, the restless action, the action, the lower forelimb muscle strength and the increase of the movement. Hippocampus RNA-seq analysis, C1q complement pathway genes (C1qb, C1qc, Tyrobp) appear to increase, restless action, action, grip strength test, muscle strength decrease and correlation. TSPO knock out+CLP group is lower than WT+CLP group, and serum concentration is lower than WT + CLP group after 4 days. In the future, TSPO and blood poisoning attack, the relationship between the synthesis and the regulation.

项目成果

感染症診療update

传染病治疗更新

• 发表时间: 2021
• 期刊: 循環器内科
• 作者: Omata Yasunori;Frech Michael;Saito Taku;Schett Georg;Zaiss Mario M.;Tanaka Sakae;山城義人;志馬伸朗
• 通讯作者: 志馬伸朗

日本版敗血症診療ガイドライン2020トピックス

2020 年日本败血症治疗指南 主题

• 发表时间: 2020
• 作者: Hasan Nazmul;Nagata Naoto;Morishige Jun-ichi;Islam Md Tarikul;Jing Zheng;Harada Ken-ichi;Mieda Michihiro;Ono Masanori;Fujiwara Hiroshi;Daikoku Takiko;Fujiwara Tomoko;Maida Yoshiko;Ota Tsuguhito;Shimba Shigeki;Kaneko Shuichi;Fujimura Akio;Ando Hitoshi;志馬伸朗
• 通讯作者: 志馬伸朗

ICUグリーンノート

ICU绿色笔记本

• 发表时间: 2021
• 作者: Kato T;Mizuno K;Matsumoto D;Nishio H;Nakane A;Kurokawa S;Kamisawa H;Maruyama T;Iwatsuki S;Umemoto Y;Yasui T;Hayashi Y;志馬伸朗
• 通讯作者: 志馬伸朗

Mechanically-ventilated COVID-19 cases:A single, quarterly-institute, one-year experience

机械通气 COVID-19 病例：单一、季度机构、一年经验

• 发表时间: 2021
• 作者: Mori Tatsufumi;Onodera Yuta;Itokazu Maki;Takehara Toshiyuki;Shigi Kanae;Iwawaki Natsumi;Akagi Masao;Teramura Takeshi;Shime N
• 通讯作者: Shime N

日本版敗血症診療ガイドライン2020の目指す治療成績向上~抗菌薬治療

改善日本脓毒症治疗指南 2020 年的治疗效果 ~ 抗生素治疗

• 发表时间: 2021
• 作者: 小野寺勇太;寺村岳士;竹原俊幸;福田寛二;Matsuyama H. et al;志馬伸朗
• 通讯作者: 志馬伸朗