ドパミンニューロンが骨格筋の糖代謝に及ぼす調節作用に関する研究

多巴胺神经元对骨骼肌糖代谢的调节作用研究

• 批准号: 20J00258
• 负责人: 上原(寺島) 優子
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: National Institute for Physiological Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J00258/
• 关键词: 神経科学; 代謝; たんぱく質代謝; ドパミン; アミノ酸代謝

本研究は、VMHのSF1発現ニューロン(SF1ニューロン）が骨格筋タンパク質のアミノ酸取込に及ぼす影響を検証することを目的とした。方法は、VMHに特異的に存在するSF1発現ニューロンを活性化するため、SF1creマウスのVMHにアデノ随伴ウイルスを利用して、DREADDを発現させ、マウスの体重が回復した後、インスリン等を投与するための頸動脈カニューレを留置し、DREADDのデザイナードラッグであるCNO(クロザピンNオキシド)を腹腔内注射し、VMHのSF1ニューロン を活性化させた。その状態で、代謝測定のゴールドスタンダードである、高インスリンー正常血糖クランプ法（クランプ試験）に、アミノ酸放射性同位体によるトレーサー法を併用し、骨格筋や肝臓など組織のタンパク質代謝を測定した。コントロールマウスは、SF1-creマウスのVMHにmCherryのみを発現させ、同様に実験を行った。クランプ試験の結果、VMH-SF1ニューロンを活性化すると有意に血糖値を維持するためのグルコース　infusion rateが増加し。このことから、VMHーSF1ニューロンを活性化すると、末梢組織において、インスリン感受性が亢進したことがわかった。次にクランプ試験による各組織のタンパク質代謝回転の解析の結果、SF1ニューロンを刺激し、インスリン投与した群は、特に腓腹筋の白筋部分において、たんぱく質合成、分解共に低下していた。SF1ニューロンを活性化するとインスリン作用と共働して、たんぱく質の代謝回転が抑制されることが示唆された。以上の結果より、VMH-SF1 ニューロンの活性化状態において、 白筋におけるタンパク質分解と合成が抑制されていた。そして、他の筋肉組織においても、同様にタンパク質分解と合成が抑制傾向にあった。これらの現象は、骨格筋のインスリン感受性と関連していることが示唆された。

这项研究旨在检查VMH（SF1神经元）表达SF1神经元对骨骼肌蛋白摄取的影响。 In order to activate SF1-expressing neurons specifically present in VMH, the SF1cre mice were used to express DREADD using an adeno-associated virus, and after the mice's weight has been restored, a carotid artery cannula was placed in order to administer insulin or the like, and CNO (clozapine N oxide), a designer drug of DREADD, was injected intraperitoneally to激活VMH的SF1神经元。在这种状态下，使用高胰岛素 - 糖夹法（夹具测试），代谢测量的金标准和使用氨基酸放射性同位素的示踪剂方法测量组织中骨骼肌和肝脏等组织中的蛋白质代谢。对照小鼠仅在SF1-CRE小鼠的VMH中表达MCHERRY，并且以相同的方式进行实验。夹具测试表明，VMH-SF1神经元的激活显着增加了葡萄糖输注率以维持血糖水平。这表明VMH-SF1神经元的激活增加了周围组织中胰岛素敏感性。接下来，使用夹具测试对每种组织中蛋白质更新的分析表明，该组刺激了SF1神经元和施用的胰岛素的蛋白质合成和降解均减少，尤其是在胃肠痛的白色肌肉部分。有人提出，激活SF1神经元与胰岛素作用合作并抑制蛋白质更新。从以上结果来看，在VMH-SF1神经元的活化状态下，白肌中的蛋白水解和合成被抑制。此外，其他肌肉组织也倾向于抑制蛋白水解和合成。这些现象被认为与骨骼肌中的胰岛素敏感性有关。