オートファジー系新規脂質分解システムの分子メカニズム及び生体機能の解明

阐明新型自噬脂质降解系统的分子机制和生物学功能

基本信息

批准号：
20J00363
负责人：
酒井了平
金额：
$ 2.58万
依托单位：
National Center of Neurology and Psychiatry
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J00363/
关键词：
リソソームオートファジー脂肪滴脂質分解リポファジー

项目摘要

リソソームは多様な加水分解酵素を脂質二重膜で囲んだオルガネラであり、その内腔に細胞内の生体高分子を分解のために運び込む仕組みを広義にオートファジーと総称する。これまでのオートファジー研究は、飢餓時に細胞質に誘導される脂質二重膜が伸張して細胞質成分やオルガネラを囲み、最終的にリソソームと融合し内容物を分解する、「マクロオートファジー：狭義のオートファジー」研究が盛んに進められてきた。一方、マクロオートファジー以外の経路や、リソソームそのものが直接生体高分子を取り込む経路については、研究が立ち遅れている。そんな中、採用者は脂肪滴内の脂質がリソソームで分解されることを発見し、その制御因子を同定し解析を進めてきた。本年度は、in vivoにおける新規脂質分解システムの役割の解明を行なった。野生型マウスおよび標的因子トランスジェニック（Tg）マウスに、高脂肪食を給餌し生活習慣病モデルを作製後、脂質代謝に関連が深い脂肪組織・血中・肝臓における中性脂肪やコレステロールなど各種脂肪含量を解析した。その結果、標的因子のTgマウスは高脂肪食を給餌しているにも関わらず、組織への脂質蓄積が減少することがわかった。また、脂肪細胞からは様々な生理活性物質（アディポサイトカイン）が分泌されている。しかし、脂肪細胞の肥大化に伴い細胞にストレスが掛かると、アディポサイトカイン産生調節の破綻が生じ、マクロファージをはじめとする免疫担当細胞の浸潤が増加し慢性的な炎症が引き起こされる。そこで、高脂肪食負荷により誘導される脂肪組織へのマクロファージの浸潤・TNFαの産生量の増加・アディポサイトカイン分泌量の増加・インスリン抵抗性を検証したところ、標的因子Tgマウスにおいて顕著に改善が見られた。以上のことから、肥満による炎症応答と標的因子の関係が明らかとなり、病態生理的な新規脂質分解システムの役割を解明できたと考える。

溶酶体是被脂质双层围绕的细胞器，将细胞内生物聚合物携带到细胞的腔中以降解的机制被广泛称为自噬。以前的自噬研究已在研究“巨噬噬菌体：狭窄的自噬感”的研究中进行了积极进行，其中脂质双层膜在饥饿期间在细胞质中诱导，扩展到细胞质成分和细胞器，并最终与溶酶体融合到溶酶体之间。另一方面，除了大噬细胞和溶酶体本身直接掺入生物聚合物的途径以外的途径和途径之外，研究很慢。同时，雇主发现脂质液滴中的脂质被溶酶体降解，并确定了调节因素并进行了分析。今年，我们阐明了体内新型脂质降解系统的作用。在喂食野生型小鼠和靶因子转基因（TG）小鼠以高脂饮食喂养，制备了与生活方式相关的疾病模型，分析了与脂肪组织，血液和肝脏中各种脂肪含量，例如甘油三酸酯和胆固醇，与脂质代谢密切相关。结果表明，尽管喂食具有靶因子的TG小鼠是高脂饮食的事实，但在组织中的脂质积累却降低了。此外，脂肪细胞分泌各种生理活性物质（脂肪细胞因子）。但是，当脂肪细胞扩大并在细胞上施加应力时，会调节脂肪细胞因子产生的调节，从而导致免疫细胞（包括巨噬细胞）的浸润增加，导致慢性炎症。因此，当我们检查巨噬细胞浸润到脂肪组织中，增加了TNFα的产生，增加的脂肪细胞因子分泌和胰岛素抵抗，这是由高脂饮食负荷诱导的，我们发现靶向TG小鼠的大幅改善。从上面，已经阐明了由肥胖和靶因素引起的炎症反应之间的关系，并且已经阐明了新型病理生理脂质降解系统的作用。