骨転移巣特異的な抗腫瘍免疫制御機構の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

2020年度、2021年度の研究により、骨転移巣に浸潤するミエロイド系細胞の分布は原発巣と有意な差があり、骨転移巣のみに存在する腫瘍随伴マクロファージ(以下BoM-TAM)が存在することを見出した。本年度は、E0771骨転移巣のsingle cell RNA-seqデータを用いて、BoM-TAMを中心とした特異的免疫微小環境の解析を行なった。BoM-TAMは、原発巣や正常骨髄中のマクロファージと比較して、免疫抑制性サイトカインであるIL-10や腫瘍進展を促進するPDGFα、PDGFβなどの発現量が高く、炎症や免疫反応に関連する遺伝子の発現量は低いことがわかった。さらに、BoM-TAMにおいて有意に発現が高い転写因子を複数抽出し、BoM-TAMを特徴づける細胞マーカー遺伝子と相関を示す転写因子を同定した。この転写因子は原発巣のマクロファージでは発現しておらず、BoM-TAMが原発巣のマクロファージとは異なる経路で分化している可能性が示唆された。また、TCGA(The Cancer Genome Atlas)データを用いた解析により、上記マーカー遺伝子は、転移性の乳がん患者の臨床予後悪化と有意に相関していることが明らかになり、前立腺がん骨転移患者のsingle cell RNA-seqデータ(GSE143791)においても、マクロファージクラスターにおいて上記マーカー遺伝子が発現していることが示された。本研究により、骨転移巣には特異的マクロファージであるBoM-TAMが存在することが明らかになり、BoM-TAMを特徴づける細胞マーカー遺伝子ならびに分化決定への関与が疑われる転写因子の抽出に成功することができた。BoM-TAMによる骨転移進展ならびに抗腫瘍免疫応答の制御メカニズムを明らかにすることで、BoM-TAMを標的とした新規治療法の確立に繋がることが期待される。