大規模ゲノム情報を用いたパーキンソン病の遺伝学的背景の解明

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前年度にMHC領域のファインマッピングにより、Parkinson病の発症に関わるHLAバリアントを解明することに成功した。それに引き続いて本年度では、HLAバリアントがT細胞を介してどのような機序でParkinson病の発症に関わるかを検討した。具体的にはParkinson病のTCR-seqデータを用いて各HLAバリアントの影響を網羅的に評価しParkinson病の発症に関わるTCRについて検討した。本研究はニューヨークのマウントサイナイ医科大学と共同で行った。また、前年度開発したHLA imputation法を用いて、他疾患のMHC領域のファインマッピングを行った。結果、胚細胞腫瘍やCOVID-19の発症に対するHLAバリアントの影響を網羅的に検討することができた。HLA imputationに関しては、総説論文を執筆した (Naito T et al. Semin. Immunopathol. 2021)。また、Parkinson病の遺伝的背景を解明するに当たり、特定の治療薬の効果に関する遺伝的背景にも着目した。臨床試験においてゾニサミドを投与したParkinson病患者について治療著効群と治療無効群に分け、網羅的なトランスクリプトームの比較解析を行った。結果、Parkinson病におけるゾニサミドの効果がグルタミン酸作動性神経やp53を介した細胞死と関連しうることを示した (Naito T et al. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2022)。