遺伝性乳がんの診断と抗がん剤感受性予測のためのDNA修復活性測定法の開発

开发用于遗传性乳腺癌诊断和抗癌药物敏感性预测的DNA修复活性测量方法

• 批准号: 20J12677
• 负责人: 遠藤 栞乃
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J12677/
• 关键词: 相同組み換え; PARP阻害薬耐性; PARP阻害薬; 遺伝性乳がん

相同組換え（ＨＲ）はＤＮＡ二本鎖切断の主要な修復経路であり、ＨＲ活性が低下したがん細胞はＤＮＡ損傷を誘導する薬剤に高感受性を示す。よって、がん組織におけるＨＲ活性の評価は、抗がん剤の効果予測において重要である。本年度はこれまでに開発した相同組換え活性測定法ＡＳＨＲＡをがん組織でのＨＲ活性測定法へと改良するため、ヌードマウスにがん培養細胞を移植して形成させた移植腫瘍を用いて測定用ベクターの導入条件や培養条件についての最適化を行った。ＨＲ関連因子であるＢＲＣＡ１の発現量を抑制したＢＲＣＡ１発現抑制腫瘍も作成しＢＲＣＡ１を発現抑制していない腫瘍とのＨＲ活性の比較を行うことでＡＳＨＲＡの有用性および正確性について検討を行った。また、がん由来のＢＲＣＡ１バリアントを用いてＨＲ活性と薬剤感受性の相関解析を行う中で、ＨＲ活性が低いにも関わらずＰＡＲＰ阻害薬に耐性を示すＢＲＣＡ１バリアントが同定され、ＢＲＣＡ１と転写因子ＡＴＦ１による標的遺伝子の転写活性化が薬剤耐性化を引き起こす可能性について明らかにした。

同源重组（HR）是DNA双链断裂的主要修复途径，HR活性降低的癌细胞对诱导DNA损伤的药物高度敏感。因此，评估癌症组织中的人力资源活性对于预测抗癌剂的有效性很重要。在今年，为了改善同源重组活性测定ASHRA，这是一种测量癌症组织中HR活性的方法，我们使用通过将癌症培养细胞形成的移植肿瘤形成的移植肿瘤优化了测量载体的诱导和培养条件。我们还创建了一个BRCA1表达抑制肿瘤，该肿瘤抑制了BRCA1的表达水平，BRCA1（HR相关因子），并将HR活性与未抑制BRCA1表达的肿瘤进行了比较，并检查了ASHRA的有用性和准确性。此外，当使用癌症衍生的BRCA1变体将HR活性和药物敏感性相关联时，尽管鉴定出较低的HR活性，但它表现出对PARP抑制剂的耐药性，而BRCA1和转录因子ATF1的转录激活可能会引起耐药性。

项目成果

Investigation and preclinical development on BRCA1 molecular function.

BRCA1 分子功能的研究和临床前开发。

• 发表时间: 2020
• 作者: 河内裕一;稲垣滋,佐々木真,小菅佑輔,小林達哉;山崎広太郎;山田琢磨;金史良;永島芳彦，文贊鎬;荒川弘之，糟谷直宏;藤澤彰英;行田康晃;志村侑亮，常盤哲也，竹内 誠;吉野優樹
• 通讯作者: 吉野優樹

Transcriptional activation by BRCA1/ATF1 contributes to resistance to Olaparib.

BRCA1/ATF1 的转录激活有助于对奥拉帕尼产生耐药性。

• 发表时间: 2021
• 作者: 遠藤栞乃;吉野優樹;千葉奈津子
• 通讯作者: 千葉奈津子

BRCA1に結合する転写因子ATF1は新たなオラパリブ体制機構に関与する.

与 BRCA1 结合的转录因子 ATF1 参与新的奥拉帕尼调节机制。

• 发表时间: 2020
• 作者: 河内裕一;稲垣滋,佐々木真,小菅佑輔,山崎広太郎,小林達哉;山田琢磨;金史良;永島芳彦，文贊鎬;荒川弘之，糟谷直宏;藤澤彰英;行田康晃;佐藤祐菜;遠藤栞乃
• 通讯作者: 遠藤栞乃

BRCA1/ATF1-Mediated Transactivation is Involved in Resistance to PARP Inhibitors and Cisplatin.

• DOI: 10.1158/2767-9764.crc-21-0064
• 发表时间: 2021-11
• 期刊: Cancer research communications