遺伝性乳がんの診断と抗がん剤感受性予測のためのDNA修復活性測定法の開発

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相同組換え（ＨＲ）はＤＮＡ二本鎖切断の主要な修復経路であり、ＨＲ活性が低下したがん細胞はＤＮＡ損傷を誘導する薬剤に高感受性を示す。よって、がん組織におけるＨＲ活性の評価は、抗がん剤の効果予測において重要である。本年度はこれまでに開発した相同組換え活性測定法ＡＳＨＲＡをがん組織でのＨＲ活性測定法へと改良するため、ヌードマウスにがん培養細胞を移植して形成させた移植腫瘍を用いて測定用ベクターの導入条件や培養条件についての最適化を行った。ＨＲ関連因子であるＢＲＣＡ１の発現量を抑制したＢＲＣＡ１発現抑制腫瘍も作成しＢＲＣＡ１を発現抑制していない腫瘍とのＨＲ活性の比較を行うことでＡＳＨＲＡの有用性および正確性について検討を行った。また、がん由来のＢＲＣＡ１バリアントを用いてＨＲ活性と薬剤感受性の相関解析を行う中で、ＨＲ活性が低いにも関わらずＰＡＲＰ阻害薬に耐性を示すＢＲＣＡ１バリアントが同定され、ＢＲＣＡ１と転写因子ＡＴＦ１による標的遺伝子の転写活性化が薬剤耐性化を引き起こす可能性について明らかにした。