脳損傷後の機能回復を促す神経回路再編機構の解明

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脳損傷後、代償的な回路の形成によって機能回復が生ずる。大脳皮質運動野から中脳への投射系は、本来同側性であるが、一側性の大脳損傷により対側性の投射が出現することが知られている。その分子機構を解明するため、幼若時マウスでの大脳半球除去モデルを用い、損傷側中脳で発現する誘引性因子により軸索投射再編が行われるという仮説を立て研究を行った。まず、RNAseq法を用いて損傷側中脳で発現上昇した遺伝子を調べたところ、多くのグリア細胞由来の分子が発現上昇していた。さらに、グリア細胞の分布や形態を調べると、損傷側中脳で活性化されたミクログリアならびにアストロサイトの数の増大が見出された。これらグリア細胞由来分子の軸索投射形成に対する作用をin vivoで調べるために、ゲノム編集ツールCRISPR/Cas9と子宮内電気穿孔法で遺伝子を欠損させる方法を用い、候補分子の受容体を起源となる皮質ニューロンで欠損させる実験を行った。その結果、インテグリンベータ3または神経栄養受容体チロシンキナーゼ2を欠損させた際、代償的回路の形成が著しく阻害された。以上より、 一側性大脳除去後、損傷側中脳で活性化されたグリア細胞が発現する軸索成長関連因子が、上記受容体を介して健常側大脳皮質ニューロン軸索からの神経発芽を促進することにより、対側性投射形成と言う神経回路再編に寄与することが示唆された。