関節リウマチの病態形成におけるRANKL逆シグナルの関与についての解析

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関節リウマチ(RA)の関節破壊を引き起こす主要な因子として知られる成熟破骨細胞誘導因子RANKLは双方性シグナル分子であることが知られているが、RAの病態形成および免疫制御に対しRANKL逆シグナルがどのように寄与しているのかは未解明である。本研究では、RAの炎症増悪過程に対してRANKL逆シグナルが与える影響とRANKL逆シグナルがRAに対する新規治療標的となりうる可能性を解明することを目的として検討を進めた。RA病態モデルマウスを用いた検討を進めるにあたりRANKL逆シグナルの役割を順シグナルから分離して解析するために必要となる、RANKL逆シグナル変異型マウスのDBA1/J系統への戻し交配は、昨年度までにゲノム置換率99.2%の個体を得るまで完了していた。本年度は、RANKL逆シグナル変異型マウスの関節炎誘導に対する表現型の解析を試みたが、炎症のばらつきが大きく解析に至らなかったため、現在マウスの増産に取り組むと共に戻し交配の世代をさらに進めている途中である。並行して、RANKL逆シグナルが平常時の免疫制御に寄与するか、という点に関して基礎的な理解を深めるため、C57BL/6系統のRANKL逆シグナル変異型マウスを用いて脾臓細胞、胸腺細胞のフェノタイピングを行ない、比較した。フローサイトメトリーによる表面抗原の解析から、RANKL逆シグナル受容に対する変異導入は、胸腺および脾臓細胞中のCD4陽性T細胞、CD8陽性T細胞およびCD4陽性CD8陽性T細胞の数や比率に影響を与えないことが確認された。この結果より、RANKL逆シグナルはマウス胸腺におけるT細胞の分化および成熟には大きな寄与を与えないであろうことが推察された。