スタチンのがん治療応用に向けた感受性規定因子の解明と抗転移剤としての可能性の追究

脂質異常症治療薬であるスタチンが誘導するがん細胞死について，その細胞死様式の同定を試みた。これまでの研究から，スタチンはがん細胞のアポトーシスを誘導することが報告されているが，近年，スタチンが阻害するメバロン酸経路と非アポトーシス性細胞死との関連が明らかになり，スタチンが誘導する細胞死は存外に複雑であることが分かってきた。なかでも，新規細胞死フェロトーシスは，その制御にメバロン酸経路の中間産物が重要な役割を果たしていることから，スタチンとフェロトーシスとの関連が注目されている。本研究では，がん細胞のスタチン感受性の違いとフェロトーシスとの関連について検討した。はじめに，我々のこれまでの研究でスタチン感受性/耐性が明らかとなっている，ヒト肺および前立腺がん由来の細胞株を用い，フェロトーシス誘導剤に対する感受性を解析した。その結果，スタチン感受性株は耐性株に比べ，フェロトーシス誘導剤に対する感受性が高いことが分かった。フェロトーシスの制御因子であるグルタチオンペルオキシダーゼ4（GPX4）のタンパク発現量をみると，感受性株ではスタチン濃度依存的に低下するが，耐性株では変化しなかった。さらに，GPXの活性についてみると，感受性株は耐性株に比べ活性が元々高い傾向にあり，スタチンによる影響を受けやすいことが示唆された。また，獣医療におけるスタチンのがん治療への応用を目的として，イヌがん細胞株を用いてスタチン感受性と相関する因子の解析を行った。その結果，イヌがん細胞株においてもヒトでの報告と同様に，スタチンは上皮系よりも間葉系がん細胞に対して顕著な制がん効果を発揮することを明らかにした。さらに，スタチン感受性を識別するバイオマーカーとして，上皮間葉転換誘導因子であるZEBが有用であることを報告した。

脂質異常症治療薬であるスタチンが誘導するがん細胞死について，その細胞死様式の同定を試みた。これまでの研究から，スタチンはがん細胞のアポトーシスを誘導することが報告されているが，近年，スタチンが阻害するメバロン酸経路と非アポトーシス性細胞死との関連が明らかになり，スタチンが誘導する細胞死は存外に複雑であることが分かってきた。なかでも，新規細胞死フェロトーシスは，その制御にメバロン酸経路の中間産物が重要な役割を果たしていることから，スタチンとフェロトーシスとの関連が注目されている。本研究では，がん細胞のスタチン感受性の違いとフェロトーシスとの関連について検討した。はじめに，我々のこれまでの研究でスタチン感受性/耐性が明らかとなっている，ヒト肺および前立腺がん由来の細胞株を用い，フェロトーシス誘導剤に対する感受性を解析した。その結果，スタチン感受性株は耐性株に比べ，フェロトーシス誘導剤に対する感受性が高いことが分かった。フェロトーシスの制御因子であるグルタチオンペルオキシダーゼ4（GPX4）のタンパク発現量をみると，感受性株ではスタチン濃度依存的に低下するが，耐性株では変化しなかった。さらに，GPXの活性についてみると，感受性株は耐性株に比べ活性が元々高い傾向にあり，スタチンによる影響を受けやすいことが示唆された。また，獣医療におけるスタチンのがん治療への応用を目的として，イヌがん細胞株を用いてスタチン感受性と相関する因子の解析を行った。その結果，イヌがん細胞株においてもヒトでの報告と同様に，スタチンは上皮系よりも間葉系がん細胞に対して顕著な制がん効果を発揮することを明らかにした。さらに，スタチン感受性を識別するバイオマーカーとして，上皮間葉転換誘導因子であるZEBが有用であることを報告した。