チンパンジー/ヒトiPS細胞を用いた初期神経発生におけるヒト特異的分子基盤の解明

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本年度は、前年度までにヒト/チンパンジー/ニホンザルiPS細胞の初期神経発生（ダイレクトニューロスフェア形成）過程でみられた細胞運命転換タイミングの異時性に着目し、発生動態と相関する遺伝子発現の種間比較解析に取り組んだ。まず、ニホンザルではチンパンジーと比べてニューロン分化能の獲得時期が先行する現象について、両種のダイレクトニューロスフェア形成過程における遺伝子発現を比較したところ、初期神経発生制御に関わる主要な遺伝子の発現パターンは種間で類似していることが明らかになった。一方、チンパンジーにおいてニューロン分化能獲得前に一過的に発現が上昇する遺伝子に関して、ニホンザルでは発現が先行する、あるいはチンパンジーと異なる発現パターンを示すものを見出した。さらに、ニューロスフェアからニューロン分化を誘導した際、ニホンザルではチンパンジーよりもNOTCHシグナル関連遺伝子の発現誘導が早期に引き起こされることが明らかになった。これらのことから、遺伝子発現制御の種差がニューロン分化能獲得時期の種差をもたらしている可能性が示唆された。これと並行して、チンパンジーのダイレクトニューロスフェア形成過程におけるトランスクリプトームの再解析により、ニューロン分化能獲得に関与しうるシグナル伝達経路としてWntシグナルを特定し、薬理学的阻害による機能評価を行った。さらに、ヒトのダイレクトニューロスフェア形成過程についてもトランスクリプトームの取得を完了し、ヒト/チンパンジー間でのトランスクリプトームの比較解析を開始した。以上より、ヒト/チンパンジー/ニホンザルiPS細胞の初期神経発生過程における遺伝子発現プロファイルが揃い、発生の異時性を制御しうる候補遺伝子/分子機構を幾つか特定することができた。