A theoretical model of chromatin dynamics during development

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Hox遺伝子群はゲノム上で連続にコードされる転写因子群であり、発生中の体軸上での発現順序とゲノム上のコード順序が一致する。この一致はCollinearityと呼ばれ、この性質からHox遺伝子群は時空間的な座標として機能すると考えられてきた。このHoxの発現制御にはエンハンサーの関与が示されているが、何がエンハンサーを制御するのかなど、その制御機構には未解明な点が多く残されていた。そこで本研究では、Hox発現制御にポリマーとしてのクロマチンの熱力学的性質が関与しているのではないかと考え、熱統計力学的な理論研究を進めてきた。今年度は理論研究に加え、ニワトリ胚を用いた実験研究を行った。クロマチンの開閉状態を調べるATAC-seqを行った結果、各Hox遺伝子周辺に常に開いている領域と発生の進行に伴って順に開く領域が存在することが明らかになった。さらにこの中に、Tgf-βシグナルで活性化する転写因子の結合モチーフが存在することを確認した。さらに理論解析からはHox遺伝子領域周辺に結合可能な転写因子が発現制御領域間の相互作用を媒介することで、クロマチンのポリマーとしての熱力学的な性質により開閉状態が周辺の領域へゲノム上の距離依存的に状態伝播することが示された。加えてHox領域周辺に結合可能な転写因子の濃度がクロマチンポリマーの伸縮とクロマチンの各領域の開閉を制御する熱力学的変数であり、特定の濃度を境にHoxの発現量が急激に変化することを示した。以上より、エンハンサーを含む常に開いているノンコーディング領域に転写因子が結合し、その周辺の結合領域を開いていくとともに、ゲノム上の順序に沿って転写活性の高い領域が広がって行くというモデルが考えられる。