Elucidation of the mechanisms involved in the cytotoxic activation of microglia by methylmercury

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研究代表者が構築した改良型脳スライス培養系で作製した大脳スライスをメチル水銀で処理すると、炎症性サイトカインの放出に先駆けて、ミクログリアの傷害性への活性化および様々な炎症応答シグナルの活性化が認められた。そこで、これまでメチル水銀による神経細胞死への関与を明らかにしてきたTNF-αに注目して、その発現誘導の詳細な解明をおこなった。マウス脳より直接調製した初代ミクログリアや培養ミクログリア細胞株を用いて詳細に検討を行ったところ、ミトコンドリアからのROS産生を介したASK1/p38経路が主要な役割を担うことが明らかになった。大脳スライスにおけるミクログリアの活性化機構の検討も進めた。これまで、大脳スライスをメチル水銀で処理すると、神経細胞死が惹起されるより前に傷害性ミクログリアへの活性化が認められたが、初代ミクログリアを直接メチル水銀で処理しても傷害性への活性化は認められなかった。そこで、初代アストロサイトおよび初代オリゴデンドロサイトが共存するmixed gliaを調製した後、メチル水銀で処理し、その培養培地で初代ミクログリアを刺激した結果、傷害性ミクログリアへの活性化が認められた。このことは、メチル水銀によるミクログリアの活性化には他のグリア細胞の存在が必要である可能性を示しており、何らかの細胞外放出因子がミクログリアを活性化させていることを示唆している。さらに、本培養培地からフィルターを用いて3 kDa以下の分子を除去しても、依然として傷害性ミクログリアへの活性化が認められたことから、メチル水銀による傷害性ミクログリアへの活性化には3 kDa以上の分子種が関与することが示された。