マウスうつ病モデルでの前頭前皮質の樹状突起ミトコンドリア変化と機能的意義の解明

阐明前额皮质树突状线粒体变化及其在小鼠抑郁模型中的功能意义

• 批准号: 20J21853
• 负责人: 沼 知里
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J21853/
• 关键词: ストレス; 抑うつ; 神経細胞萎縮; ミトコンドリア

社会や環境から受けるストレスは抑うつや不安などの情動変容を引き起こし精神疾患のリスクとなる。これまでマウスうつ病モデルである反復社会挫折ストレスモデルにおいて内側前頭前皮質の神経細胞萎縮が情動変容の基盤であることが明らかにされてきたが、その病態的意義や分子・細胞内メカニズムは明らかにされていない。本研究はストレスによる神経細胞萎縮の機能的意義および組織学的基盤を明らかにすることを目的とする。ストレスによる神経細胞機能変化を明らかにするためマイクロプリズムと二光子顕微鏡法を合わせた内側前頭前皮質の生体内イメージング技術を確立し、反復社会挫折ストレスへの曝露に伴う神経活動変化を調べた。結果、内側前頭前皮質深層の錐体細胞が神経活動の減弱と細胞間同調性の低下を示すこと、活動の減弱はうつ様行動を示すストレス脆弱性群でのみ生じることを見出し、ストレスが内側前頭前皮質深層の定常的な活動低下を通じて情動変容をもたらすことが示唆された。並行して神経細胞萎縮を担う細胞内微細構造変化や分子変化を明らかにするため膨張顕微鏡を用いた超解像イメージングを確立し、ストレスが樹状突起形態変化とシナプス退縮に伴い樹状突起内ミトコンドリアの形態変化をもたらすことを見出した。分子基盤をシナプス分画のプロテオミクス解析により調べ、ミトコンドリアや代謝に関連する分子群の発現が抑制される一方、一部の個体ではミトコンドリア機能に携わる分子群の発現上昇が生じストレス抵抗性に関連することを明らかにした。さらにミトコンドリア分子に作用する薬剤を用いて、ミトコンドリアの機能構造変化に起因するシグナル伝達を介しシナプス退縮やうつ様行動が誘発されることが示唆された。これらの知見はミトコンドリア機能構造変化が興奮性神経細胞の萎縮と定常的活動低下を介しストレスによる情動変容をもたらすことを示唆する。今年度中に論文を投稿する予定である。

社会和环境的压力会导致情绪变化，例如抑郁和焦虑，并且有精神疾病的风险。到目前为止，据透露，内侧前额叶皮层的神经元萎缩是复发性社会挫折压力模型（一种小鼠​​抑郁模型）中情感转化的基础，但是病理学意义以及分子或细胞内机制尚未澄清。这项研究旨在阐明压力诱导的神经元萎缩的功能意义和组织学基础。为了阐明由压力引起的神经元功能的变化，我们建立了一种体内成像技术，用于内侧前额叶皮层，将微四种和两光子显微镜结合在一起，并检查了与经济挫折应激相关的神经活动的变化。结果发现，内侧前额叶皮层中的锥体细胞表现出降低的神经活性和细胞 - 细胞同步的降低，并且仅在表现出抑郁症行为的压力易受伤害的组中发生衰减，这表明压力会导致情绪转化，通过内侧前叶状性前叶状性皮质的稳定下降。同时，我们使用扩张显微镜建立了超分辨率成像，以澄清负责神经元萎缩的细胞内显微结构和分子变化的变化，并发现应力导致树突状线粒体形态的变化以及树突形态学和突触回归。通过对突触级分的蛋白质组学分析研究了分子基础，并揭示了线粒体和与代谢相关的分子的表达受到抑制，但在某些个体中，涉及线粒体功能的分子的表达增加，导致与压力抵抗的关系。此外，有人建议使用对线粒体分子作用的药物通过线粒体功能结构变化引起的信号传导引起突触回归和抑郁样行为。这些发现表明，线粒体结构变化通过兴奋性神经元萎缩并降低稳定活性导致压力诱导的情绪转化。我计划在这个会计年度内提交论文。

项目成果

ストレス感受性におけるシナプス性ミトコンドリア制御の役割

突触线粒体控制在应激敏感性中的作用

• 发表时间: 2021
• 作者: 沼 知里;永井 裕崇;永井 碧;山下 朋美;川島 祐介;大野 伸彦;片岡 洋祐;三森-清末 優子;加藤 太郎;古屋敷 智之
• 通讯作者: 古屋敷 智之

マウスの社会ストレスは前頭前皮質錐体神経細胞の樹状突起消失に先行して細胞内変性を誘導する

社会压力在小鼠树突损失之前诱导前额皮质锥体神经元细胞内变性

• 发表时间: 2022
• 作者: Numa C;Nagai H;Nagai M;Yamashita T;Kawashima Y;Ohno N;Kataoka Y;Mimori-Kiyosue Y;Kato T;Furuyashiki T
• 通讯作者: Furuyashiki T