食物アレルギーにおけるトリプターゼ/PAR-2シグナルの役割の解明

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前年度の研究により、PAR-2が下痢を主症状とする食物アレルギーモデルマウスにおいて下痢症状を悪化させる可能性が示された。そこで本年度はPAR-2が食物アレルギーモデルマウスの下痢症状を悪化させるメカニズムについて検討した。PAR-２阻害剤投与により結腸の肥満細胞数が減少し、さらにトリプターゼ陽性細胞が減少することが明らかになった。PAR-2阻害剤投与による肥満細胞増加の抑制は、十二指腸や回腸では認められず、結腸特異的だった。さらにトリプターゼ阻害剤の投与によっても結腸のトリプターゼ陽性細胞の減少が認められた。これらの結果からトリプターゼ・PAR-2経路が食物アレルギーモデルマウスの結腸のトリプターゼ陽性肥満細胞の増加を介して下痢症状を促進している可能性が示された。さらに、PAR-2阻害剤投与は結腸におけるIL-33陽性上皮細胞の割合を低下させた。IL-33は腸管の肥満細胞の増幅に関与することから、PAR-2シグナルは腸上皮細胞のIL-33発現を介して肥満細胞の増加を促進している可能性がある。さらに、PAR-2欠損マウスを用いてアナフィラキシーモデルマウスを作製した。興味深いことに、PAR-2の全身性の欠損はマウスの肥満細胞の脱顆粒によるアナフィラキシー症状（体温低下と血圧の低下）を増悪させた。PAR-2欠損マウスではアナフィラキシー誘発後の肺のeNOS発現量及びリン酸化が野生型と比べて亢進していた。これらの結果からPAR-2は血管内皮のeNOSのリン酸化および発現量を抑制的に制御することでアナフィラキシーの増悪を抑制している可能性が示された。