SGLT2阻害薬による心不全改善機序の解明

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本研究では、SGLT2 阻害薬の心不全改善効果に着目して、SGLT2 阻害薬が心不全を改善する局所的な機序、およびSGLT2 阻害薬が全身の諸臓器へ与える効果と心不全改善との関連性を解明することを研究目的としている。令和2年度までに、SGLT2 阻害薬トホグリフロジンが高脂肪食負荷マウスで心圧負荷による左室収縮能・拡張能低下、左室スティフネス増大、心筋線維化を改善することを明らかとした。さらに、トホグリフロジンは脂肪肝を著明に改善するとともに、肝臓由来で心臓の抗酸化に関わるシグナル因子FGF21 の産生を増加させること、心臓におけるFGF21 下流のシグナル因子や遺伝子発現の変化をもたらすことも示された。令和3年度は、肝臓で産生され、血管内皮、心筋細胞に保護的に作用するアドロピンというタンパクに関して、トホグリフロジン投与により、それをコードするEnho遺伝子発現が増加することが示された。これらの研究結果を踏まえて、肝臓由来のFGF21が心不全改善に寄与している可能性を検討するため、令和3年度は令和2年度に引き続き、FGF21floxマウス、Alb-creマウスの交配により、肝臓特異的FGF21ノックアウトマウスを作製し、大動脈縮窄術（TAC）による心圧負荷が心機能へ及ぼす影響を評価した。その結果、肝臓特異的FGF21ノックアウトマウスでは、TAC後の心機能低下が、トホグリフロジン投与によっても改善しない可能性が示唆されたが、サンプル数を増やすために現在実験を継続している。今後、高脂肪食負荷および圧負荷誘発心不全モデルにおいて、トホグリフロジン投与による心機能への影響、および全身臓器での遺伝子発現の変化についても検討を進める予定である。