Stem cell targetting radiosensitization by mitochondria-targeted strategy with metoformin in dogs

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2022年度において、本研究ではがん幹細胞様細胞（Cancer stem-like cells: CSCs）の放射線抵抗性の機序の一つとして、グルタチオンの関与に関する詳細な検討を実施した。CSCsが通常の腫瘍細胞よりも放射線抵抗性が高いことは知られているものの、その機序は不明であった。本研究では、CSCｓのプロテオゾーム活性の低さを利用してCSCｓを可視化した遺伝子組み換え犬由来腫瘍細胞株2種（HMPOS-ZsG：犬骨肉腫細胞由来およびMegTCC-ZsG：犬尿路上皮癌細胞株由来）を用いて、放射線抵抗性に関与する因子の探索を行った。子の腫瘍細胞株では、プロテオゾーム活性の低い細胞（＝CSCs）では細胞内に蛍光色素（ZsG）が蓄積して緑色に発色するため、CSCsを可視化し、フローサイトメーターによりCSCsを単離することが可能であった。その結果、蛍光分子にて可視化されたCSCs（ZsG+細胞）は、通常の腫瘍細胞（ZsG-細胞）と比較して、細胞内グルタチオン（GSH）含有量が高く、Ｘ線照射後の活性酸素（ROS）の蓄積が少ないことが示され、GSHがCSCsの放射線抵抗性に関与している可能性が示唆された。さらに、GSH合成に必要なantiporter（xCT）をスルファサラジンを用いて阻害したところ、ZsG+細胞における放射線増感効果が観察された。研究結果はFrontiers in Oncologyに投稿済みである。（Manuscript ID: 999829、Glutathione Associated Redox Regulation Alleviates Radio-resistance of Canine Cancer Stem-like Cells with Low Proteasome Activity)また、腫瘍細胞の放射線抵抗性に関連する他の因子の探索も並行して実施し、その結果免疫チェックポイント分子であるPD-L1分子の関与を示唆する知見を得た。