ユビキチンリガーゼＦｂｘｗ７のミエリン形成調節機構の解明と脱髄疾患への治療応用

泛素连接酶Fbxw7髓鞘形成调控机制的阐明及其在脱髓鞘疾病中的治疗应用

• 批准号: 19J10033
• 负责人: 中山 省悟
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J10033/
• 关键词: タンパク分解; ユビキチン; ミエリン

本研究は、中枢神経系におけるミエリン形成のマスター転写制御因子であるMyRFの分解制御機構を解明し、本経路を軸に脱髄疾患の治療への応用を目指すものである。当研究室では、MyRFのユビキチン依存性分解に、ユビキチンリガーゼFbxw7が関与していることを、質量分析計を用いた研究で発見した。これまでにこのFbxw7-MyRF経路が確かなものであるかどうか、組織学的な実験や生化学的な実験を使って明らかにしてきた。昨年度より引き続き行った研究と、新たに作製したマウスや細胞を用いた実験により、おおむね計画通りに研究が進行した。脱髄疾患への治療応用へ向けた研究については、共同研究により開発してきたFbxw7阻害剤の作製がやや難航していたものの、先行して開発を進めていたFbxw7阻害剤の評価系により、得られた阻害剤候補の評価を進めている。また、併せて進めていたこれらの阻害剤を応用していく準備も順調に進行しているため、今後は速やかに研究を遂行していける予定である。また、本研究において着目しているFbxw7は、MyRF以外にも様々な基質をユビキチン化し、分解に導いていることが明らかとなっている。これらを包括的に理解し、全体像を把握することは、Fbxw7をターゲットとした脱髄疾患への治療を試みるうえで非常に重要なことである。そこで、当初の計画にはなかったが、Fbxw7やその関連分子のノックアウト細胞等を用い、主に次世代シーケンサーを用いたRNA-seq解析をはじめとしたトランスクリプトーム解析、ゲノム解析等を行った。これらを通じ、生体内におけるFbxw7を中心としたさまざまな分子の制御機構と、その意義について広く解析している。

In this study, the central nervous system is responsible for the formation of the control factor, the MyRF decomposition and control mechanism, and the system for the treatment of diseases. When the laboratory, MyRF, Fbxw7, Fbxw7, and quantitative analysis plan were used to study the dependence decomposition. In order to make sure that you have a problem with Fbxw7-MyRF, you need to know more about the problems in biochemistry. Last year, the study was conducted in the first place, and the new one was used to conduct a study. In the treatment and treatment of diseases and diseases, we should conduct research on the prevention and treatment of diseases, conduct joint research on the prevention and treatment of diseases, conduct joint research on the prevention and treatment of diseases, conduct joint research on the prevention and treatment of diseases and diseases, conduct joint research on the prevention and treatment of diseases, conduct joint research on the prevention and treatment of diseases, conduct joint research on the prevention and treatment of diseases, conduct joint research on the prevention and treatment of diseases, and jointly study the prevention and treatment of diseases and diseases. the prevention and treatment of diseases and diseases should be carried out in the first place, and the prevention and treatment of diseases should be improved. In the future, we will conduct an emergency study and conduct a predetermined study in the future. In this study, the purpose of this study is to analyze the basic information of Fbxw7, MyRF, and the decomposition of the system. "understanding" includes "understanding", "understanding", "grasping", "Fbxw7", "getting rid of diseases", "treating diseases", "treating diseases", "very important". In the beginning, we planned to make sure that the molecules were used, and that the next generation was used to analyze the data in RNA-seq. In vivo, the Fbxw7 center is responsible for the control of the mechanism and the meaning of the molecular control system.

项目成果

Loss of Fbxw7 impairs development of and induces heterogeneous tumor formation in the mouse mammary gland

Fbxw7 的缺失会损害小鼠乳腺的发育并诱导异质性肿瘤的形成

• DOI: 10.1158/0008-5472.can-20-0271
• 发表时间: 2020
• 期刊: Cancer Research
• 影响因子: 11.2
• 作者: Onoyama Ichiro;Nakayama Shogo;Shimizu Hideyuki;Nakayama Keiichi I.
• 通讯作者: Nakayama Keiichi I.