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Amide-Selective Nucleophilic Addition: Application to Back-Bone Modification of Peptides

酰胺选择性亲核加成：在肽骨架修饰中的应用

基本信息

批准号：
19J12874
负责人：
高橋芳人
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ペプチド医薬品は活性や基質特異性の高さから新規創薬モダリティとして期待される反面、細胞膜透過性や生体内安定性等の低さから医薬品への応用が滞っている。これらの課題は、ペプチド主鎖の主構成要素であるアミド結合に由来するため、一部のアミド結合を他の官能基へと変換できれば機能性改善に繋がると考えた。そこで、ペプチド中の第三級アミドカルボニル基を選択的に修飾可能な還元的求核付加反応の開発に着手した。目的の反応の開発には2つの課題がある。１つ目は官能基選択性である。ペプチドはアミドカルボニル基以外にアミノ酸側鎖に由来する水酸基、フェノール、インドール等の様々な官能基を有する。これらの官能基共存下でのアミドカルボニル基選択的な反応の開発にあたり、イリジウム触媒とシラン還元剤を利用した触媒的還元反応に着目した。本反応は、アミド基の高い配位力を駆動力に進行するため、高いアミド基選択性を示す。2つ目の課題は、アミド基間の選択性である。ペプチドはアミド結合の連続で構成されるため、特定のアミド基選択的な反応は難しい。そこで、ペプチド中のアミド基が主に第二級アミドで構成される点に着目し、第三級アミド選択的な反応を考案した。第三級アミドは第二級アミドに比べて触媒に対する配位力が僅かに高く、触媒の反応性を配位子により調整することで第二級アミド共存下での第三級アミド選択的な反応の開発に成功した。選択的なヒドロシリル化後に求核剤を添加すると、エステル、アルキン、アルケン、ニトリル等の官能基が導入された化合物が得られた。これらの官能基は、医薬品合成において機能性分子導入の有用な足がかりとなる。開発した反応は高い官能基選択性を示し、Pro、Gly、Phe、Ser、Val、Thr、Trp、Asp等のアミノ酸を有するペプチドに対して適用可能であった。今後は、環状生理活性ペプチドに対して本反応の適用を試みる。

The activity of medical products is high. New rules and regulations are used. The negative side is expected, and the membrane permeation is stable in vivo. In this paper, the main constituent elements of the system are combined with the origin of the system, and a system is designed to improve the ability of the system to improve the function of the system. The revision selected by the third-level training program in the middle and lower levels of the financial system may require a high cost of nuclear payment plus counter-examination. Objective to counter-launch a series of 2-year-old problems. 1. The functional basis is sexual and sexual. There are many functional groups, such as acid group, acid group, In the case of the coexistence of the functional base, the selection of the functional base and the catalyst are used to make use of the data of the catalyst to focus on the target. This anti-mechanical and high-level coordination mechanism is used to improve the performance of the high-level ligand system. (2) Select sexual information between the target questions and the target base. In combination with the link, you will find a negative response to the selection of the base selection for a specific cluster. The second level is the target of the second level, and the third level is selected as the counter-examination plan. In the case of the third-level election, the second-level coordination ratio of the catalyst is higher than that of the catalyst, and the reactive coordination of the catalyst is only higher than that of the catalyst. under the coexistence of the second-level election, the third-level election is successful. The functional groups of the selected compounds were added into the chemical compounds after the chemical reaction. The functional base and the synthesis of medical products and functional molecules are introduced into the functional group. It is possible to use high performance indicators, such as Pro, Gly, Phe, Ser, Val, Thr, Trp, Asp and so on. In the future, the physiological activity of the environment will be tested in this experiment.