Amide-Selective Nucleophilic Addition: Application to Back-Bone Modification of Peptides

ペプチド医薬品は活性や基質特異性の高さから新規創薬モダリティとして期待される反面、細胞膜透過性や生体内安定性等の低さから医薬品への応用が滞っている。これらの課題は、ペプチド主鎖の主構成要素であるアミド結合に由来するため、一部のアミド結合を他の官能基へと変換できれば機能性改善に繋がると考えた。そこで、ペプチド中の第三級アミドカルボニル基を選択的に修飾可能な還元的求核付加反応の開発に着手した。目的の反応の開発には2つの課題がある。１つ目は官能基選択性である。ペプチドはアミドカルボニル基以外にアミノ酸側鎖に由来する水酸基、フェノール、インドール等の様々な官能基を有する。これらの官能基共存下でのアミドカルボニル基選択的な反応の開発にあたり、イリジウム触媒とシラン還元剤を利用した触媒的還元反応に着目した。本反応は、アミド基の高い配位力を駆動力に進行するため、高いアミド基選択性を示す。2つ目の課題は、アミド基間の選択性である。ペプチドはアミド結合の連続で構成されるため、特定のアミド基選択的な反応は難しい。そこで、ペプチド中のアミド基が主に第二級アミドで構成される点に着目し、第三級アミド選択的な反応を考案した。第三級アミドは第二級アミドに比べて触媒に対する配位力が僅かに高く、触媒の反応性を配位子により調整することで第二級アミド共存下での第三級アミド選択的な反応の開発に成功した。選択的なヒドロシリル化後に求核剤を添加すると、エステル、アルキン、アルケン、ニトリル等の官能基が導入された化合物が得られた。これらの官能基は、医薬品合成において機能性分子導入の有用な足がかりとなる。開発した反応は高い官能基選択性を示し、Pro、Gly、Phe、Ser、Val、Thr、Trp、Asp等のアミノ酸を有するペプチドに対して適用可能であった。今後は、環状生理活性ペプチドに対して本反応の適用を試みる。

ペプチド医薬品は活性や基質特異性の高さから新規創薬モダリティとして期待される反面、細胞膜透過性や生体内安定性等の低さから医薬品への応用が滞っている。これらの課題は、ペプチド主鎖の主構成要素であるアミド結合に由来するため、一部のアミド結合を他の官能基へと変換できれば機能性改善に繋がると考えた。そこで、ペプチド中の第三級アミドカルボニル基を選択的に修飾可能な還元的求核付加反応の開発に着手した。目的の反応の開発には2つの課題がある。１つ目は官能基選択性である。ペプチドはアミドカルボニル基以外にアミノ酸側鎖に由来する水酸基、フェノール、インドール等の様々な官能基を有する。これらの官能基共存下でのアミドカルボニル基選択的な反応の開発にあたり、イリジウム触媒とシラン還元剤を利用した触媒的還元反応に着目した。本反応は、アミド基の高い配位力を駆動力に進行するため、高いアミド基選択性を示す。2つ目の課題は、アミド基間の選択性である。ペプチドはアミド結合の連続で構成されるため、特定のアミド基選択的な反応は難しい。そこで、ペプチド中のアミド基が主に第二級アミドで構成される点に着目し、第三級アミド選択的な反応を考案した。第三級アミドは第二級アミドに比べて触媒に対する配位力が僅かに高く、触媒の反応性を配位子により調整することで第二級アミド共存下での第三級アミド選択的な反応の開発に成功した。選択的なヒドロシリル化後に求核剤を添加すると、エステル、アルキン、アルケン、ニトリル等の官能基が導入された化合物が得られた。これらの官能基は、医薬品合成において機能性分子導入の有用な足がかりとなる。開発した反応は高い官能基選択性を示し、Pro、Gly、Phe、Ser、Val、Thr、Trp、Asp等のアミノ酸を有するペプチドに対して適用可能であった。今後は、環状生理活性ペプチドに対して本反応の適用を試みる。