免疫機構の解明および制御を指向した結核菌構成成分を基盤とする複合脂質の創製と解析

本研究では、結核菌の細胞膜の構成成分であるPIM（Phosphatidylinositol Mannoside）の免疫調節機能に着目し、PIM関連化合物であるAc1PIM1、PI（Phosphatidyl inositol）およびPI脂質鎖改変体の新たな合成手法の確立、および合成したPIM関連化合物を用いた脂質認識受容体に対する生物活性解析を行った。まず、PIM関連化合物の中で最小単位構造でもあるAc1PIM1の新規合成法確立を行った。BINOL誘導体を用いたイノシトールの位置選択的リン酸化反応、およびAllyl基およびAlloc基を永続的保護基とし最終段階にて遷移金属触媒により一挙に除去する戦略により、Ac1PIM1の合成を達成した。また、関連のPI化合物合成にも成功した。次に、合成したPIM関連化合物の免疫調節機能解析を行った。受容体－リガンドの分子間相互作用の評価結果から、自然免疫受容体TLR2および脂質抗原提示を担うCD1dについて、Ac1PIM1およびPI脂質鎖改変体との間に、弱いが明確な相互作用を観測することに成功した。また、TLR2あるいはCD1dの機能制御において、樹状細胞上でPIM関連化合物が抑制的な効果も含め何らかの関与をしていることを示唆する結果を得た。また、Ac1PIM1が自然免疫受容体CLRであるDCARのリガンドであることを初めて示すことに成功した。さらにAc1PIM1は、マウスマクロファージ細胞株および骨髄由来樹状細胞における免疫活性化に関わるサイトカインの誘導能について弱い活性を持つことが示された。以上の結果により、結核菌の細胞膜構成成分であるPIM化合物のグリセロ脂質を含む最小単位分子構造が、複数の自然免疫受容体を介した複雑な制御のために重要であることを示唆し、今後の細菌由来成分による免疫機能調節のさらなる理解に貢献したと考えている。

本研究では、結核菌の細胞膜の構成成分であるPIM（Phosphatidylinositol Mannoside）の免疫調節機能に着目し、PIM関連化合物であるAc1PIM1、PI（Phosphatidyl inositol）およびPI脂質鎖改変体の新たな合成手法の確立、および合成したPIM関連化合物を用いた脂質認識受容体に対する生物活性解析を行った。まず、PIM関連化合物の中で最小単位構造でもあるAc1PIM1の新規合成法確立を行った。BINOL誘導体を用いたイノシトールの位置選択的リン酸化反応、およびAllyl基およびAlloc基を永続的保護基とし最終段階にて遷移金属触媒により一挙に除去する戦略により、Ac1PIM1の合成を達成した。また、関連のPI化合物合成にも成功した。次に、合成したPIM関連化合物の免疫調節機能解析を行った。受容体－リガンドの分子間相互作用の評価結果から、自然免疫受容体TLR2および脂質抗原提示を担うCD1dについて、Ac1PIM1およびPI脂質鎖改変体との間に、弱いが明確な相互作用を観測することに成功した。また、TLR2あるいはCD1dの機能制御において、樹状細胞上でPIM関連化合物が抑制的な効果も含め何らかの関与をしていることを示唆する結果を得た。また、Ac1PIM1が自然免疫受容体CLRであるDCARのリガンドであることを初めて示すことに成功した。さらにAc1PIM1は、マウスマクロファージ細胞株および骨髄由来樹状細胞における免疫活性化に関わるサイトカインの誘導能について弱い活性を持つことが示された。以上の結果により、結核菌の細胞膜構成成分であるPIM化合物のグリセロ脂質を含む最小単位分子構造が、複数の自然免疫受容体を介した複雑な制御のために重要であることを示唆し、今後の細菌由来成分による免疫機能調節のさらなる理解に貢献したと考えている。