Research on the female infertility of Abcg5/g8 KO mice caused by dietary components

消化管に発現する脂質トランスポーターの遺伝子欠損マウス（以下KOマウス）は不妊である。これまでの申請者の研究結果から、食事中の脂質AがKOマウスの不妊を引き起こしていることが明らかとなった。また、不妊KOマウスの卵の機能異常も明らかとなった。しかし、不妊KOマウスの卵の機能異常をもたらす分子メカニズムは未解明のままである。本研究は、食事中の脂質成分により生じる不妊のメカニズムを解明し、妊娠・出産過程の新たな制御メカニズムを見出すことを目的とする。令和2年度は、卵および卵の発育の場である卵巣に着目し、各種マウスの検討を行った。卵巣RNAシークエンシング解析や交配実験、定量PCR解析といった各種検討の結果から、KOマウスの卵・卵巣の機能異常・不妊のメカニズムとして、脂質Aによる卵巣でのステロール生合成関連因子や化合物B濃度の低下、並びに、ゲノム結合因子Cの活性化（ゲノム修飾Dの亢進）の関与が示唆された。また、ゲノム結合因子Cの阻害剤である薬剤Eにより、KOマウスの不妊が改善し得ることが示された。以上から、未だ明らかでなかったKOマウスの不妊のメカニズムについて重要な知見が得られた。卵巣内で卵の成熟を担う細胞集合体である卵胞に着目しさらなる解析を行った結果、不妊KOマウスの卵巣では、成熟卵胞の割合が減少していること、この減少は薬剤EによりWTマウスや妊娠可能KOマウスと同程度にまで回復することが示された。また、脂質Aの異常蓄積が卵胞発育に及ぼす影響を明らかにすべく、WTマウスから単離した卵胞を用いたin vitro培養実験系を立ち上げることに成功し、構築した系を用いて、脂質Aが卵胞発育の阻害活性を有することを新たに見出した。さらに、この発育阻害は化合物Bや薬剤Eで回復することが示された。卵胞発育に対する脂質Aの活性（毒性）を見出した点で、生理学的・毒性学的に有用な成果が得られた。

消化管に発現する脂質トランスポーターの遺伝子欠損マウス（以下KOマウス）は不妊である。これまでの申請者の研究結果から、食事中の脂質AがKOマウスの不妊を引き起こしていることが明らかとなった。また、不妊KOマウスの卵の機能異常も明らかとなった。しかし、不妊KOマウスの卵の機能異常をもたらす分子メカニズムは未解明のままである。本研究は、食事中の脂質成分により生じる不妊のメカニズムを解明し、妊娠・出産過程の新たな制御メカニズムを見出すことを目的とする。令和2年度は、卵および卵の発育の場である卵巣に着目し、各種マウスの検討を行った。卵巣RNAシークエンシング解析や交配実験、定量PCR解析といった各種検討の結果から、KOマウスの卵・卵巣の機能異常・不妊のメカニズムとして、脂質Aによる卵巣でのステロール生合成関連因子や化合物B濃度の低下、並びに、ゲノム結合因子Cの活性化（ゲノム修飾Dの亢進）の関与が示唆された。また、ゲノム結合因子Cの阻害剤である薬剤Eにより、KOマウスの不妊が改善し得ることが示された。以上から、未だ明らかでなかったKOマウスの不妊のメカニズムについて重要な知見が得られた。卵巣内で卵の成熟を担う細胞集合体である卵胞に着目しさらなる解析を行った結果、不妊KOマウスの卵巣では、成熟卵胞の割合が減少していること、この減少は薬剤EによりWTマウスや妊娠可能KOマウスと同程度にまで回復することが示された。また、脂質Aの異常蓄積が卵胞発育に及ぼす影響を明らかにすべく、WTマウスから単離した卵胞を用いたin vitro培養実験系を立ち上げることに成功し、構築した系を用いて、脂質Aが卵胞発育の阻害活性を有することを新たに見出した。さらに、この発育阻害は化合物Bや薬剤Eで回復することが示された。卵胞発育に対する脂質Aの活性（毒性）を見出した点で、生理学的・毒性学的に有用な成果が得られた。