Identification of gene for resistance to nephropathy with murine strain.

小鼠品系抗肾病基因的鉴定。

基本信息

批准号：
19J15552
负责人：
高橋悠記
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Kitasato University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

新規腎症修飾遺伝子を探索すべく腎症抵抗性系統 (C57BL/6J)および腎症感受性系統 (FVB/NJ)を用いた連鎖解析を行ったところ、腎症修飾遺伝子座を2番染色体と10番染色体で検出した。さらに2系統を用いたRNA-seq解析の結果より、10番染色体からはNSAS1、2番染色体からはNSAS2を選出した。これらの遺伝子が腎症と関連があるかを検証すべく、FVB-NSAS1 KOマウス、およびFVB-NSAS2 KOマウスを用いて、様々な腎症モデルを適応しNSAS1およびNSAS2と腎症との関連についての検証を行った。【NSAS1】慢性腎臓病モデルマウス、急性腎症モデルマウスを用いて、NSAS1の局在について検証を行ったところ、腎症モデルにおいて、傷害を受けた近位尿細管上皮細胞でNSAS1の発現が有意に亢進していた。また、NSAS1 KOマウスに上述した腎症を導入すると、KOマウスにおいて尿細管障害および腎間質線維化が軽症化した。本研究によって、腎障害モデルにおいてNSAS1の発現が上昇していること、これをKOすることで症状が改善することから、NSAS1にかかわるシグナル経路が病態の悪性化の原因であることが示唆された。【NSAS2】腎臓におけるNSAS2の機能部位を明らかにするため、NSAS2の局在を確認したところ、健常マウスおよび腎症マウスのいずれも、糸球体での発現が顕著であり、2系統間に発現の差は見られなかった。糸球体の組織学的評価の結果、Tensin2欠損腎症マウスでは典型的な糸球体硬化像が多数観察されたのに対し、NSAS2 KOを適応したTensin2欠損腎症マウスでは、糸球体硬化像よりもさらに重篤化した糸球体崩壊像が有意に増加していた。以上より、NSAS2は糸球体に局在しており、NSAS2は腎症に対して保護的に働く抵抗性因子として機能していることが示唆された。

Linkage analysis was performed using nephropathy-resistant strains (C57BL/6J) and nephropathy-sensitive strains (FVB/NJ) to search for novel nephropathy-modifying genes, and nephropathy-modifying loci were detected on chromosomes 2 and 10. Furthermore, from the results of RNA-seq analysis using two strains, NSAS1 was selected from从染色体2中选择了10和NSAS2染色体。为了验证这些基因是否与肾病相关，使用FVB-NSAS1 KO小鼠和FVB-NSAS2 KO小鼠，应用了各种肾病模型来验证NSAS1和NSAS2和肾病之间的关联。 [NSAS1]当使用慢性肾脏病模型小鼠和急性肾病模型小鼠验证NSAS1的定位时，肾病模型中受伤的近端管状上皮细胞中NSAS1的表达显着增加。此外，当将上述肾病引入NSAS1 KO小鼠中时，ko小鼠的肾脏损伤和肾脏间质纤维化是温和的。这项研究表明，NSAS1中涉及的信号途径是导致恶性病理学的原因，因为NSAS1的表达在肾脏损伤模型中升高，并且KOOS可以改善症状。 [NSAS2]为了阐明NSAS2在肾脏中的功能部位，确认了NSAS2的定位。健康的小鼠和肾病小鼠在肾小球中均显示出显着的表达，两种菌株之间没有观察到表达差异。肾小球的组织学评估表明，在Tensin2缺陷型肾病小鼠中观察到许多典型的肾小球硬化图像，而在NSAS2 KO的Tensin2缺陷型肾病小鼠中，肾小球衰减图像的肿瘤衰减图像更大，而肾小球的衰减图像更大，比起glomerular scler sclosis sclosis sclosis saS2 ko均大大增加。从上面，建议NSAS2位于肾小球上，并且NSAS2起着防止抗肾病的保护性抗性因子。