細胞核のバイオメカニクスを基軸にしたグリオーマ幹細胞の微小間隙浸潤機構の解明

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本研究の当初の目的は，微小間隙通過時に起こる細胞核変形が悪性脳腫瘍グリオーマ細胞の空間的な不均一性を誘導する可能性およびそのメカニズムを調査することであった．しかし，第二年度までの研究により，グリオーマ細胞の空間的な不均一性は細胞密度およびパラクラインシグナルに応じて誘導されることが明らかになった．これは，微小間隙通過とは独立して起こる現象であるが，グリオーマ細胞同士の相互作用によってのみ起こることから，空間的な不均一性を制御する最も基本的な原則であると考えた．そこで最終年度では当初の計画を変更し，細胞密度およびパラクラインシグナルに依存してグリオーマ細胞の空間的な不均一性が発生する分子メカニズムを調査した．本研究ではグリオーマ細胞がコラーゲンゲル内に浸潤する様子を観察することで，浸潤後方における分化およびグリオーマ幹細胞の浸潤を制御するシグナル伝達経路を調査した．その結果，浸潤後方でのグリオーマ細胞の分化はTGF-βファミリーのパラクラインシグナルによって誘導されることを明らかにした．さらに，グリオーマ幹細胞の浸潤にはp38とERKシグナル伝達経路が重要な役割を果たすことも明らかにした．当初の目的とは異なるものの，本研究により，グリオーマ細胞の空間的な不均一性を誘導する主要なシグナル伝達経路を特定することができた．本研究によって得られた知見は，浸潤先端のグリオーマ幹細胞を標的とする治療戦略の開発に役立つことが期待される．