クロマチンリモデリング因子CHD8の動態追跡と自閉症治療への応用

追踪染色质重塑因子CHD8的动态及其在自闭症治疗中的应用

• 批准号: 19J23485
• 负责人: 塚本 康寛
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J23485/
• 关键词: クロマチンリモデリング; 自閉症; CHD8

CHD8はATP依存性クロマチンリモデリング因子であり、クロマチン構造を変化させることによって転写を調節する。近年、CHD8における変異が自閉症発症の有力な原因として同定された。CHD8変異がなぜ自閉症発症に繋がるのかは明らかにされておらず、またCHD8の機能であるクロマチンリモデリングでさえ未だ謎に包まれている。この問題を解決するために原子間力顕微鏡を用いてCHD8によるクロマチンリモデリングを観察し、その反応の詳細を解き明かし、ひいては自閉症発症メカニズムを明らかにすることを目指す。研究の方法CHD8野生型によるクロマチンリモデリングを原子間力顕微鏡下で観察し、DNAをまき直すメカニズムを明らかにする。またCHD8変異型(自閉症患者で同定された変異)の解析から野生型との差異を同定し、自閉症発症メカニズムの解明に迫る。研究成果前年度はCHDタンパク質単量体、およびヌクレオソームとの結合状態をリアルタイムに観察することに成功した。CHDタンパク質-ヌクレオソーム複合体に関しては、クライオ電子顕微鏡で報告された結合状態だけでなく、DNA-binding domainを足場にして安定な結合状態を探索するような中間体も観察されていた。一方、CHDタンパク質とヌクレオソームの結合は非常に弱く、安定して観察を続けることが困難であった。塩濃度やMolecular crowding因子を調節することで結合状態を改善することが可能になった。

CHD8 は ATP dependency ク ロ マ チ ン リ モ デ リ ン グ factor で あ り, ク ロ マ チ を ン structure - the さ せ る こ と に よ っ て planning write を adjust す る. In recent years, CHD8における has changed to が, and the strong な cause of the occurrence of autism is と て, which is also determined to be された. CHD8 - different が な ぜ 発 autism disorder に 繋 が る の か は Ming ら か に さ れ て お ら ず, ま た CHD8 の function で あ る ク ロ マ チ ン リ モ デ リ ン グ で さ え not だ mystery に package ま れ て い る. こ の を solve す る た め に interatomic force 顕 micromirror を with い て CHD8 に よ る ク ロ マ チ ン リ モ デ リ ン グ を 観 し, そ の anti 応 の を detailed solution き Ming か し, ひ い て は 発 autism disorder メ カ ニ ズ ム を Ming ら か に す る こ と を refers す. Research の way CHD8 wild-type に よ る ク ロ マ チ ン リ モ デ リ ン グ を interatomic force 顕 micro microscopically で 観 examine し, DNA を ま き straight す メ カ ニ ズ ム を Ming ら か に す る. ま た CHD8 variations (alien people with autism で with fixed さ れ た variations) の parsing か ら wild-type と を の differences with fixed し, autism 発 メ カ ニ ズ ム の interpret に forced る. Research results before the annual は CHD タ ン パ ク quality 単 quantity body, お よ び ヌ ク レ オ ソ ー ム と の combining state を リ ア ル タ イ ム に 観 examine す る こ と に successful し た. CHD タ ン パ ク mass - ヌ ク レ オ ソ ー ム complex に masato し て は, ク ラ イ オ electronic 顕 micromirror で report さ れ た だ combining state け で な く, DNA binding domain を foot field に し て settle な combining state を す る よ う な intermediates も 観 examine さ れ て い た. Party, CHD タ ン パ ク qualitative と ヌ ク レ オ ソ ー ム の combining は very weak に く, stable し て 観 examine を 続 け る こ と が difficult で あ っ た. Salt concentration や Molecular crowding factor を adjust す る こ と で combining state を improve す る こ と が may に な っ た.

项目成果

クロマチンリモデリング因子の動態観察による自閉症の発症メカニズムの解明

通过观察染色质重塑因子的动态来阐明自闭症的发病机制

• 发表时间: 2021
• 作者: Ka Man Tse;Xiaotong Cui;Takuya Uehata;Osamu Takeuchi.;塚本康寛
• 通讯作者: 塚本康寛

クロマチンリモデリング因子CHD8の動態追跡による自閉症の発症メカニズムの解明

通过追踪染色质重塑因子 CHD8 的动态来阐明自闭症的发病机制

• 发表时间: 2019
• 作者: 塚本 康寛;古寺 哲幸;福間 剛士;中山 敬一;西山 正章
• 通讯作者: 西山 正章