Understanding the molecular mechanisms underlying recognition of ubiquitin signals by UBA domain containing proteins

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Die sog. Ubiquitin-assoziierte (UBA) Domäne ist eine relativ kleine, unabhängig gefaltete Proteindomäne, die eine spezifische Bindung an Ubiquitin vermittelt und in Proteinen vorzufinden ist, welche in Ubiquitin-abhängige zelluläre Prozesse involviert sind. Strukturanalysen haben gezeigt, dass die UBA-Domäne durch ein kompaktes Bündel bestehend aus drei Helices mit einem definierten hydrophoben Oberflächenanteil charakterisiert ist, das für die Interaktion mit Ubiquitin erforderlich ist. Trotz ihrer strukturellen Ähnlichkeit unterscheiden sich verschiedene UBA-Domänen auf Aminosäureebene in ihrer jeweiligen Interaktion mit Ubiquitin, weshalb unterschiedliche UBA-Domänen unterschiedliche Bindungsaffinitäten für Ubiquitin aufweisen. Allgemein binden UBA-Domänen aber stärker an Polyubiquitinketten als an Monoubiquitin. Die Polyubiquitin-bindenden Eigenschaften von UBA-Domänen sind in der Evolution konserviert, wobei UBA-Domänen möglicherweise nicht nur als Ubiquitin-Rezeptoren agieren, sondern auch regulatorische Effekte auf die Funktion ihrer jeweiligen (ubiquitylierten) Zielproteine ausüben. In diesem Antrag werden verschiedene Methoden der Hefe-Genetik, Molekularbiologie, Biochemie und Biophysik angewandt, um die funktionelle Rolle von UBA-Domänen bei der Ubiquitin-vermittelten Regulation zellulärer Prozesse aufzuklären.