異常タンパク分解系を標的とした運動ニューロン疾患治療薬の開発

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運動ニューロン疾患である球脊髄性筋萎縮症（SBMA）や筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、致死的神経変性疾患である。これらの疾患は、神経細胞の変性と異常なタンパク質の蓄積が見られ、SBMAにおいてはアンドロゲン受容体（AR）遺伝子内のCAGリピートの異常伸長による変異ARタンパク質の形成と神経細胞核内への蓄積が病因である。本研究では異常タンパク質の分解系に関わる分子に着目し、その働きと疾患への関与を解析するため、変異AR遺伝子を導入したSBMAモデルを作成し、変異タンパク質と分解系に関わる分子との作用を解析する。さらに、様々な長さのCAGリピートを持つAR遺伝子を導入したSBMA培養細胞モデルを作成し、ARタンパク質のポリグルタミン鎖の長さの違いによる病態への影響とタンパク質品質管理機構関連分子との相互作用の変化を解明する。また、ALS患者の遺伝子解析により遺伝子変異が見つかり病態形成に関わることが示唆されたタンパク質品質管理機構関連分子について、ALSとSBMAの培養細胞モデルを用いて発現解析や機能解析を行い、運動ニューロン疾患に共通するメカニズムを探索する。本年度は、変異AR凝集体に取り込まれたタンパク質品質管理機構関連分子を解析し、SBMAマウスにおいて取り込みによる発現量の減少を確認した。さらに、この分子の補償的な働きをする分子が加齢により発現量が減少することも明らかにした。SBMA培養細胞モデルにおいて、これらの分子の発現をノックダウンすると病態が進行し、いずれかの分子の高発現により病態の改善が確認されこれらの分子が病態形成に関与する可能性が示唆された。また治療候補化合物の作用機序を解明するためにSBMA培養細胞モデル、マウスモデル検体で遺伝子発現解析を行い薬剤による発現変化を解析中である。